药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险的防控——以维护脆弱人群受试者安全为目标的伦理审查

张金钟

(天津医科大学，天津 300070，jzh098@126.com)

·伦理审查·

药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险的防控
——以维护脆弱人群受试者安全为目标的伦理审查

张金钟

(天津医科大学，天津 300070，jzh098@126.com)

分析指出了在药物上市后评价研究伦理审查中维护脆弱人群受试者安全的重要性，界定了脆弱人群受试者的内涵和外延，对脆弱人群受试者可能面对的风险做了具体分析，提出了防控脆弱人群受试者风险应坚持从在脆弱人群中开展药物上市后研究的实际出发、预防监测控制结合、脆弱人群受试者受益补偿的原则，在伦理审查实践中应注重强化对项目的全面审查，对知情同意有关事项的审查，对脆弱人群受试者管理的审查，对研究项目的跟踪审查。

伦理审查;药物上市;评价研究;脆弱人群受试者;风险防控

对药物上市后评价研究的伦理审查，在实践中已经多见，但对其重视的程度还不够，还缺乏深入的研究。其中，对脆弱人群受试者风险的防控即是一个特别需要重视、有待研究的问题。当前，在总结药物上市后评价研究伦理审查经验的基础上，认识防控脆弱人群受试者风险的意义，确立在伦理审查中防控脆弱人群受试者风险的基本原则，有针对性地规范药物上市后评价研究伦理审查的内容和方法，有益于生物医药研究伦理审查的完善，有益于提高药物上市后评价研究的水平，有益于医药事业的发展。

1 药物上市后评价研究必须维护脆弱人群受试者安全

1.1 防范脆弱人群用药风险的紧迫

2014年5月14日，国家食品药品监管总局发布的《2013年国家药品不良反应监测年度报告》再次引发了人们对药物不良反应的关注。该报告中指出:“2013年，国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报告131.7万余份，比2012年增长9.0%。其中，新的和严重的药品不良反应/事件报告29.1万份，占同期报告总数的22.1%。”“从涉及患者情况看，65岁以上老年人报告占17.8%，较2012年明显增高。”国家食品药品监督管理总局提醒关注三方面问题:①老年患者不良反应报告比例上升明显，应重视老年人用药安全性问题;②中药合并用药现象突出，应警惕药物的相互作用;③不合理用药现象较为普遍，增加了药品安全风险，建议医务工作者和患者增强安全用药意识，防范用药风险。［1］

1.2 医药研究中脆弱人群受试者的内涵和外延

一直以来关于“脆弱人群受试者”的称谓并不统一，至少存在着“脆弱人群受试者”“特殊人群受试者”“弱势人群受试者”三个概念的表述。名称虽然不同，但指向的人群却基本相同。基本上都认为医药研究中脆弱人群受试者包括成为受试者的危重症患者、婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人等。笔者认为“脆弱人群受试者”是严谨的概念。目前，广泛使用的“特殊人群受试者”概念并不严谨，其内涵和外延都比“脆弱人群受试者”宽泛。特殊是相对普遍、一般而言的，特殊强调的虽然是事物之间的差异，提示人们重视事物之间的区别，但其本质仍是一般意义上的概念。在生物医药研究中，任何一个群体的受试者都有特殊性，相对其他群体受试者都有自己的特点，都是某个特殊群体中的受试者。比如，军人、医务人员、住院病人等都是有显著特点的特殊群体受试者。显然，将“特殊人群受试者”专用于危重症患者、婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人受试者是不准确的。“弱势人群受试者”的用法也不合适，因为，“弱势人群受试者”中的“弱势人群”是相对“强势人群”而言的，是社会学、政治学领域的概念;在医药研究受试者中，显然没有“强势”、“弱势”之分。

笔者认为，脆弱人群受试者中的“脆弱”，主要是指受试者生命和健康的脆弱。显而易见，危重症患者相对非危重症患者，其生命是脆弱的;婴幼儿、老年人的机体相对青壮年是脆弱的;孕妇相对未孕妇女，其生命是脆弱的;哺乳期妇女则涉及到生命和健康脆弱的婴幼儿。正是由于这些群体生命脆弱，当他们成为生物医药研究受试者的时候，他们的安全才尤其应当得到保护。鉴于目前存在着的有关这个群体受试者的概念内涵、外延不清晰的状况，笔者提出两点建议:第一，将“脆弱人群受试者”作为医药研究人体试验的规范用语和概念;第二，脆弱人群受试者中应包括危重症患者受试者。

第二个建议的根据是，用于危重症患者诊断、治疗的器械、药物，都必须要经过危重症患者人体试验这个不可回避的环节，婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人受试者并不能替代危重症患者受试者。诚然，婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人受试者与危重症患者受试者之间有交集，即在婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人受试者中可以包括危重症患者;但危重症患者受试者却不仅仅限于婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人受试者，还包括其他群体中的危重症患者受试者。目前，许多医药学研究的规定、规范都将危重症患者受试者排除在患病人群人体试验之外。应当说，这既不利于医药学研究的发展，也脱离了医药学研究的实际。事实上，在危重症患者救治中，既需要可用于非危重症患者的药物，也需要仅仅用于危重症患者救治的药物，但无论是哪类药物，回溯该药物临床研究的人体试验，都不能将危重症患者群体排除在外。在生物医药研究中，以危重症患者为受试者的人体试验，不但是必要的，而且是重要的，除非，该项试验的结果不用于危重症患者。试想，没有通过危重症患者人体试验的研究项目，其成果怎么能用于危重症患者的救治?

1.3 药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险分析

1.3.1 药物上市后评价研究中脆弱人群受试者的风险根源于上市后药物的特点。

对药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险的研究，必须分析药物上市后研究的特点。

药物研究是一个过程，上市是药物研究的一个重要关节点。在一定意义上说，药物上市的基本前提是药物的安全性和有效性通过了包括人体试验在内的科学研究验证，满足了为患者治疗疾病的基本条件。但是，上市并不是药物研究的终结，上市后研究就是接续要进行的一个重要环节。为什么要开展上市后研究呢?因为药物上市前研究存在着诸多的不足之处，具体说就是，上市前研究受试者数量少、试验观察期短、受试者选择范围窄。按照新药研究的常规，Ⅱ期临床试验病例数是100对，Ⅲ期临床试验病例数是300例以上;再加上用药后观察时间有限、受试者纳入标准严格限定;有些药物的安全、有效性虽基本得到了验证，但严格地说，验证并不是很全面、很彻底。这样一来就可能隐含着不安全因素，甚至存在风险隐患。在医药学历史上，令人最刻骨铭心的上市后药物不良事件是“反应停事件”。1959年，德国各地出生了肢体异常的婴儿。仑兹博士经过调查，1961年得出结论:婴儿畸形的原因是催眠剂反应停。“反应停”是缓解孕妇早孕反应的药物“沙立度胺”的商品名。该药由德国格仑南苏制药厂开发，1957年首次被作为处方药。截至1963年，联邦德国、美国、荷兰、日本等国，共出生了因孕妇服用“反应停”而致畸的12000名婴儿。“反应停事件”的结果，是“沙立度胺”退市，同时引发了人们对药物上市后评价的重视。

药物上市后评价研究包括Ⅳ期临床试验研究和上市后再评价研究。Ⅳ期临床试验是新药上市后应用阶段的研究，“目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。”［2］上市后再评价研究是根据医药学的最新研究，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学、药物政策，对上市药物在社会人群中应用的安全性、疗效性、不良反应、用药方案、费用做出的评价。我国《药品注册管理办法》第六十七条规定，“药品生产企业应当考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。药品生产企业未履行监测期责任的，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当责令其改正。”第六十八条规定，“药品生产、经营、使用及检验、监督单位发现新药存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应时，应当及时向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。省、自治区、直辖市药品监督管理部门收到报告后应当立即组织调查，并报告国家食品药品监督管理局。”

虽然Ⅳ期临床试验研究与上市后再评价研究在研究目的、内容上存在着许多不同，但二者之间的共同之处是很明显的，表现在:①均处于药物上市成为药品之后;②均以验证药品更广泛应用的安全、有效为目标;③均以患者为受试者的人体试验。鉴于此，药物上市后评价研究的首要目标，是对其安全性的验证。但在事实上，无论是Ⅳ期临床试验研究，还是上市后再评价研究，都存在着重视对药物治疗疾病效果的评价，忽视对受试者用药安全评价的倾向。似乎，药物的安全性在上市前已经证明，上市后无须再验证。其实不然，药物上市后研究第一位的任务仍是评价药品的安全性。因为，一方面，伴随着用药者人数的增加，即使药物已知毒副作用发生的比率不变，但发生毒副作用的绝对人数显然会增加;另一方面，还可能出现药物上市前未知的毒副作用。需要特别指出的是，药物上市前已知的毒副作用、特别是药物上市前未知的毒副作用，对脆弱人群受试者的危害最大。也就是说药物上市后，伴随着药物在大数量人群中的应用，其毒副作用导致的安全问题肯定会增多、隐患肯定会加大。

可见，药物上市后研究虽然具有上市前研究的基础，已应用于疾病的预防和治疗，但药物的安全性和有效性仍需要进一步证明，受试者仍承担着一定的风险;正因为药物已经应用于众多个体疾病的预防、治疗，防范、控制用药风险的责任越是重大，其中，防控脆弱人群受试者风险的责任更是重大。

1.3.2 中药上市后评价研究中脆弱人群受试者风险的特殊性。

毋庸置疑，几千年来，中医药在疾病预防、治疗、康复中发挥了重大作用，其有效性已经在临床实践中得到了证明，促进了中药产业快速发展。2005年至今，我国中药产业增长率保持在20%以上，中成药产值达到4136亿元，同比增长21.3%。中药产业的快速发展对中药的质量和用药安全提出了越来越高的要求。包括老年患者在内的脆弱人群用药后出现的不良反应、不良事件，中药合并用药中存在的问题等，已经成为医药学研究、医药管理、医药政策重点关注、解决的问题。在包括中医药Ⅳ临床研究、药物上市后再评价研究在内的人类医药学研究中，脆弱人群受试者安全，是重中之重。因为，只有在脆弱人群受试者试验中证明是安全有效的药物，才能在众多的脆弱人群中广泛应用，才能减少脆弱人群用药后的不良反应、不良事件。

与西药相比，由于中药具有多组分、通过多种途径对多靶点发挥作用的特点，其内在机理复杂，其发挥作用的机制尚没有得到清晰的、全面的解析。相对西医西药，中医药的基本理论、中药的结构和功能实现过程，具有显著的笼统和模糊的特点。中药的安全、有效早已是不争的事实，但对其安全、有效性的说明是笼统、模糊的;中药与西药一样也存在着毒副作用，但对毒副作用的说明，也是笼统、模糊的。这就是中成药研究、开发的基本背景。一方面，中成药以中医理论为指导、在坚实的临床应用的基础上研制，现代科学技术的理论、方法、仪器、设备、工艺的应用，使中药的配伍、组分、结构、作用机制、安全、有效逐步得到了比较确切、细致的说明;但另一方面，中药配伍、组分、结构、作用机制、安全、有效的复杂性尚没有得到全面、精细的解析。在这种情况下，中成药研制要实现从个体辨证应用向广泛的群体应用跃升，既有坚实的基础，又存在着一定的不确定性;在这种情况下，防范上市后评价研究中脆弱人群受试者的风险，越发必要和重要。

事实也提示，2003年1月1日至2005年6月30日有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例，其中11例死亡;2004年11月，国家食品药品监督管理局针对该注射剂可引起急性血管内溶血等严重不良反应发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。2006年6月，针对鱼腥草注射液不良反应报告5488例，严重药品不良反应258例，死亡44人，国家药品不良反应监测中心做出了暂停销售使用该药的决定。2008年10月19日上午，卫生部紧急通报，陕西省志丹县人民医院使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿死亡。［3］这些事例引发了国家食品药品监督管理局对上市后药物的规范管理和对上市后评价研究的高度重视。

2 防控药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险应坚持三个原则

关于在医药研究伦理审查中防控受试者风险，笔者曾针对人体试验风险发生的原因和防控风险的规律，提出要做到“四个统一”。［4］这“四个统一”反映了生物医药研究防控人体试验风险的一般规律，是适用于药物上市后评价研究伦理审查的;换言之，在药物上市后评价研究的伦理审查中，防控脆弱人群受试者风险，应遵循防控受试者风险的一般原则，要以一般原则为指导。同时，也必须指出，防控药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险，一般原则的指导尽管必要、重要，但仍还不够，还要研究药物上市后评价研究防控脆弱人群受试者风险的特殊规律，提出并在伦理审查中坚持防控药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险的具体原则。笔者认为，防控药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险的具体原则有三个。

2.1 紧密结合实际原则

以防控药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险为目标的伦理审查，必须从在脆弱人群中开展药物上市后研究的实际出发，提高伦理审查的针对性。

2.1.1 要从药物副作用、不良反应的实际出发。

脆弱人群受试者的风险与药物的副作用、不良反应直接相关。药物的副作用是药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用;药物不良反应是指按照规范的用法、用量应用药物时发生的与预防治疗目的无关的有害反应。药物副作用、不良反应的出现具有必然性，其难于避免的原因，在于药物作用于人体的选择性差。认识药物的副作用、不良反应是药物研究的重要内容。应当说，在药物上市后研究之前，人们对药物副作用、不良反应的认识已经比较全面、明确。但必须看到，伴随着药物应用范围的扩大，药物副作用、不良反应得到了充分的展现。2014年，国家食品药品监督管理总局加强了对药物不良反应风险的控制，在发布的7期《药品不良反应信息通报》中，通报了8个(类)药品安全性问题，在发布的12期《药物警戒快讯》中，通报了70余条药品安全性信息，进一步规范了药物研发、生产、使用的各个环节，对防控药物上市后研究脆弱人群受试者风险，也发挥了很好的作用。

这里有必要对中成药的不良反应做些分析。与西药一样，中药也存在副作用和不良反应。对此，古人早已有认识。“用药如用兵，不得已而为之”，“是药三分毒”，有些中药本身就是“以毒攻毒”，副作用更是难于避免。但总体上看，制药企业对中成药副作用、不良反应的认识、说明远不如西药。比如，在许多中成药的说明书上，没有对该药物副作用的详细标注，甚至没有任何标注。原因何在?与西药比较，人们对中成药不良反应的内在机理、微细物质基础的认识尚不清晰甚至未知。而不清晰、未知源于中成药有别于西药的复杂性。中成药的物质基础复杂、诸多成分的相互作用复杂、进入人体后的转换吸收过程复杂。根据中药在疾病预防、治疗、康复中的作用，可以推断，复杂性是它的优点和长处。中成药的安全、有效就在于其目前尚难以说明的复杂性。但必须强调的是，我们不能沉迷于中成药的安全有效，甚至把中成药的安全有效绝对化，忽视它的不良反应。当前和今后需要下大力量做的，就是探索包括中成药在内的中药治疗疾病的复杂过程。具体到中成药的不良反应，就是具体、深入地研究中成药不良反应现象，揭示中成药不良反应的规律。这是中药研究的一个重要内容。笔者认为，这不仅是中医药研究伦理审查的基本背景，也是中医药研究伦理审查的题中应有之意。因为，中医药研究伦理审查作为中医药事业的组成部分，不能凌驾于中医药研究之上，不能游离于中医药研究之外，应当为解决制约中医药发展的难题做出自己的贡献。

具体说，在伦理审查中，不能因中成药普遍存在的复杂性问题，忽视、甚至忽略被审查项目可能存在的不良反应。相反，必须要询问被审查项目在临床应用中是否出现过不良反应，如出现过，必须请研究者说明原因;必须询问在有关的药理、毒理试验中是否出现过会导致不良反应的问题，如果出现过，必须请研究者做出说明，并要求对不良反应发生的可能性做出判断;必须询问是否制定了针对脆弱人群受试者不良反应的应急预案。

2.1.2 要从脆弱人群受试者的实际出发。

脆弱人群受试者的不良反应发生在用药之后，与受试者用药直接相关。在伦理审查中，要把保障脆弱人群受试者安全、维护脆弱人群受试者权益落在实处，就必须注重脆弱人群受试者实际。顾名思义，脆弱人群受试者的实际主要表现在两个方面，一是受试者，二是脆弱人群。作为受试者，他们是为广大的脆弱人群最大限度地避免风险、获得利益而承担风险的志愿者。在试验中，他们的疾病可能得到有效治疗，也有可能治疗效果不显著、无效果，甚至出现副作用。所以，受试者从来是受到尊重的，他们的称谓严格表述是志愿受试者，他们签署了知情同意书，志愿参加试验，他们的行为是一种奉献，他们的精神应当弘扬;所以，生物医药研究中受试者的安全理应得到最大限度地保护。作为脆弱人群，由于他们是危重症患者、婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人，他们比其他人群的受试者承担着更大的风险。2013年10月，第64届世界医学协会联合大会上修订的《人体医学研究的伦理准则》第八条规定，“医学研究必须遵守的伦理标准是:促进对人类受试者的尊重并保护他们的健康和权利。有些研究人群尤其脆弱，需要特别的保护。这些脆弱人群包括那些自己不能做出同意或不同意的人群，以及那些容易受到胁迫或受到不正当影响的人群。”

2.1.3 要从药品临床应用的实际出发。

药物临床试验的基本要求是严格针对适应症用药，即药物与患病受试者的症状严格对应，西药研究、中药研究概莫能外，这是维护受试者安全的重要保障。客观地说，对症用药在上市前研究中贯彻相对严格，原因不仅在于受试者数量少，便于实施，更在于对症用药是对药物研究成败的直接检验，直接关系到药物能否上市。药物上市后研究与上市前研究比较，虽然有了质的区别，严格把握适应症的要求却没有任何变化。但必须看到，在药物上市后研究中严格把握适应症是存在一定难度的。由于使用药品的患病受试者的数量大大增加，由于为患病受试者的疾病做出诊断、鉴别诊断的众多的医务人员取代了少数研究人员，严格把握药物适应症的任务十分繁重。

中成药上市后临床试验的对症用药尤其需要重视。因为，中成药对症用药的特点是对应患者的证型用药，而对应的准不准，关键看中医师分辨证型、对证施治的水平。［5］这是药物上市后试验研究的一个重要实际，是药物上市后评价研究中有别于西药的一个特点。

2.2 预防、监测、控制结合原则

保障药物上市后评价研究脆弱人群受试者的安全，伦理审查既要审对风险的预防，也要审对风险的监测、控制，要促进预防、监测、控制三个“关口”的结合、联动。

在药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险防范上，预防、监测、控制，既相互区别，更相互依存、补充。防范脆弱人群受试者风险，预防具有基础性意义，至关重要。伦理委员会要审查项目防范脆弱人群受试者风险的具体措施，要分析风险出现的可能性。风险监测、控制同样重要。伦理委员会的跟踪审查，就是对脆弱人群受试者可能出现风险的监测。而一旦出现了脆弱人群受试者的不良反应，伦理委员会要直接问询不良反应的处置情况，要求在相应的范围内通报，以控制新的不良反应发生。何以说预防、监测、控制的相互依存、补充更为重要呢?因为，一方面，监测、控制依赖于预防，预防是防患于未然的监测、控制，预防做得扎实、有效，就可以减轻监测、控制的压力;另一方面，预防也依赖于监测、控制，监测、控制是预防的延伸，是试验过程中的预防，其目的是防止出现不良反应特别是严重不良反应。2014年8月12日，国家食品药品监督管理总局针对湖北同济奔达鄂北制药有限公司生产的批号为201311081的核黄素磷酸钠注射液，在浙江省连续出现23例发热、过敏等严重不良反应，经宁波市药检所检验，该批药品的“无菌、细菌内毒素和可见异物”项不符合规定，经评估，该企业在2013年11月生产的与不合格批次处于同一生产周期的连续6批核黄素磷酸钠注射液均可能存在质量风险，要求立即停止销售使用6批次的产品，并通知该企业启动一级召回，同时，要求湖北省食品药品监督管理局对该企业依法查处。

2.3 脆弱人群受试者受益、补偿原则

在人体试验中，受试者受益、补偿是尊重受试者奉献行为的体现;不良事件发生后，给予承担不良事件受试者补偿，还是对不良事件的积极控制。就不同时间序列的不同研究而言，处于前面研究项目的受试者受益、得到补偿，可以为后面研究项目的风险防范提供借鉴。以脆弱人群为受试者的研究项目，尤其要注重受试者的受益和补偿。

首先，要严格审查脆弱人群人体试验的必要性，在试验的源头把控风险。对此《人体医学研究的伦理准则》第17条做出了明确规定，“仅当医学研究为了弱势或脆弱人群或社区的健康需要和优先事项，且该人群或社区有合理的可能从研究结果中获益时，涉及这些人群或社区人群的医学研究才是正当的。”其次，要严格落实受试者参加试验的受益和风险补偿。该准则的第27条规定，“对于一个无行为能力的潜在受试者，医生必须从合法授权的代表那里征得知情同意。不可将这些人包括在对他们不可能受益的研究内，除非这项研究意在促进这些潜在受试者所代表的人群的健康;该研究不能在有行为能力的人身上进行;以及该研究只包含最低程度的风险和最低程度的负担。”受益和补偿是有区别的。受益是参加试验即可得到的利益;风险补偿则是针对受试者在试验中出现不良事件后的补偿。为维护脆弱人群受试者的权益，在试验前，伦理委员会要严格审查受试者受益、补偿条款;试验开始后，受试者受益、补偿落实情况是跟踪审查的重要内容。

3 维护脆弱人群受试者安全伦理审查的实践操作

3.1 强化对项目的全面审查

药物研究是一个过程。尽管科学研究永远没有终结，上市后评价研究中可能发现新的问题，可能是一项新的研究的开始，但相对该项研究的前期研究而言，上市后评价研究毕竟处于后期的甚至终末的环节。在这个环节，人们往往容易放松对受试者风险的防范。事实上，这个环节的伦理审查决不能掉以轻心，不能因该项研究已经通过了上市前的审查，而放松对其可能出现风险、可能造成脆弱人群伤害的审查。在伦理审查中，不但要审查上市后评价研究的设计、受试者遴选、可能出现的风险，而且要审查该项研究的科学基础、药学理论基础、技术基础，要强化与上市前研究的比对。要审查前面的研究是否出现过不良事件，如出现过不良事件，要认真分析不良事件的原因;要审查药物说明书，如药物成分、功能主治、作用机理、副作用、用法、用量、禁忌症的说明是否清晰，是否存在夸大治疗效果、对脆弱人群用药的规定不明确的问题;要对可能出现的不良反应分类，哪些是A类，哪些是B类?试验药物导致的会有哪些?合并用药导致的会有哪些?人为造成的会有哪些?这些不良反应在脆弱人群受试者身上会有哪些表现?会不会危及受试者生命?对副作用、不良反应尚不明确的药物尤其要重视。只有这样，才能防患于未然。

3.2 强化对知情同意有关事项的审查

①要审查对脆弱人群受试者的告知，内容是否充分、形式是否得当，是否讲清楚了受试者参加试验对疾病的治疗效果和其他受益，更讲清楚了参加试验可能承担的风险。要审查《知情同意书》是否严谨、通俗。②要审查受试者遴选是否符合有关规定。受试者参加试验是否是其真实意愿的表达，是否防止了用受试者参加试验能够获得受益误导病人和监护人。③当需要监护人代脆弱人群受试者(如婴幼儿、危重症患者)做出决定时，要与监护人讲清楚脆弱人群受试者参加试验的利与害。

3.3 强化对脆弱人群受试者管理的审查

要审查研究者是否真正落实了“对脆弱人群受试者负责”。必须看到，由于上市后评价研究受试者数量较上市前研究显著增多，而受试者又都是患者，对受试者的管理尤其是对脆弱人群受试者管理的任务很重。在审查中，要注重看研究者是否把对脆弱人群受试者安全的管理落在了实处。如，处置不良事件的预案是否完备;出现不良事件、特别是出现严重不良事件时，救助、善后措施是否完善。在对脆弱人群受试者管理的审查上，要强化主审责任。

3.4 强化对研究项目的跟踪审查

跟踪审查是防控医药研究受试者风险的重要保障，但综观全局，截至目前，伦理审查的跟踪环节仍是一个薄弱点。笔者在《生物医药研究伦理审查的体制机制建设》一文中曾指出，伦理审查要向后延伸，要跟踪人体试验的全过程，要关注受试者的保护是否得到了贯彻，受试者的受益是否落实，研究中受试者如果受到损伤是否得到了相应的补偿，研究中如果出现了不良事件是否做出了及时、有效的处置，并及时通报等。［6］落实在对以脆弱人群为受试者的上市后研究的跟踪审查上，包括定期、不定期询问脆弱人群受试者用药后的情况，直接访谈受试者、受试者监护人等。脆弱人群受试者研究项目不但要落实，而且要强化不良事件、特别是严重不良事件的危机管理。

总之，最大限度地预防、控制风险，是在人类医药学研究人体试验极其重要的内容，伦理委员会要发挥应有的作用。

［1］ 国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监管总局发布2013年国家药品不良反应监测年度报告［EB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/ CL0103/99774.html，2014－05－14.

［2］ 国家食品药品监督管理总局.药品注册管理办法［EB/OL］.http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/24529.html，2007－10－01.

［3］ 中药注射剂不良反应事件回顾［N］.中国青年报，2009－10－26.

［4］ 张金钟.生物医药研究伦理审查的风险意识和风险管理［J］.中国医学伦理学，2013，26(5): 539－544.

［5］ 张金钟.注重审查项目的辨证论治内容——中医药研究伦理审查特点研究(二)［J］.中国医学伦理学，2014，27(5):609－613.

［6］ 张金钟.生物医药研究伦理审查的体制机制建设［J］.医学与哲学:人文社会医学版，2013，34 (5):20－24.

〔修回日期 2015－03－23〕

〔编 辑商丹〕

Prevention Evaluation of Vulnerable Subjects'Risk for Post－marketing Drug:Ethical Review from the Standpoint of Maintaining the Security for Vulnerable Subjects

ZHANG Jinzhong
(Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China，E－mail:jzh098@126.com)

This paper indicated that the importance of the maintenance of the vulnerable subjects'safety in the drug post－marketing ethics review assessment，defined the intension and extension of the vulnerable groups of the subjects，specific analysis was made for vulnerable groups participants may face the risk.This paper also put forward the prevention and control risk should adhere to the vulnerable groups subjects from drug post－marketing study in vulnerable populations the reality of control，prevention，monitoring，vulnerable groups of subjects'benefit compensation principle，in the practice of the ethical review should focus on strengthening the comprehensive review of the project，to review related matters，informed consent for vulnerable groups subjects of management review，track review of research projects.

Ethical Review;Drug Coming into the Market;Evaluation Research;Vulnerable Subjects;Risk Prevention and Control

R052

A

1001－8565(2015)02－0156－06

2014－12－22〕