系统性红斑狼疮临床治疗新进展

李开平

676200云南省普洱市景东县医院内二科

系统性红斑狼疮临床治疗新进展

李开平

676200云南省普洱市景东县医院内二科

目的：系统性红斑狼疮是一种临床常见疾病，对患者的健康和生活造成严重的影响。本文简要介绍系统性红斑狼疮临床治疗新进展。

系统性红斑狼疮；临床治疗；新进展

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性自身免疫性结缔组织疾病，好发于年轻女性，研究显示遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素等都可能参与了该疾病的发生和发展。SLE的临床表现多样，可损害各个系统器官，患者之间存在高度的异质性。通常来说，根据患者的症状或病程进展不同，可选择不同的药物进行治疗。例如，非固醇类抗炎药、抗疟药、类固醇激素、免疫抑制剂等。但是，长期使用上述药物，特别是激素和免疫抑制剂都会产生不可避免的不良反应，并且上述的药物治疗对一些患者并没有效果。因此，随着对SLE的发病机制的研究，一些新的治疗方法，特别是生物制剂使用应运而生。

B细胞靶向治疗

B细胞的异常活化可能是导致SLE的重要原因。①针对B细胞表面标志物CD20和CD22的单克隆抗体，可直接阻断B细胞的活化。其中，关于CD20的单克隆抗体利妥昔单抗(Rituximab)治疗SLE的研究和报道时间最长、数量最多。虽然在两项被试人数较多(EXPLORER试验评价利妥昔单抗在重症SLE中的疗效和安全性[1]，257例；LUNAR试验评价利妥昔单抗在狼疮性肾炎中的作用[2]，144例)的临床试验中利妥昔单抗并没有显示其治疗的优势，但Pepper和Condon分别报道的另外两项临床试验结果均提示利妥昔单抗可以取代类固醇激素[2]，与免疫抑制剂同时使用治疗中重症SLE，以降低类固醇激素的不良反应。但由于目前尚缺乏较大样本的临床随机对照试验，利妥昔单抗在SLE中的治疗价值仍待进一步验证和评价。而针对CD22的单克隆抗体依帕珠单抗(Epratuzumab)，已有两项国际多中心随机对照研究和一项非盲拓展研究提示其治疗中、重度SLE安全有效。②通过抑制B细胞激活因子(B-lymphocyte stimulator，BLys)而间接阻断B细胞的活化。贝利木单抗(Belimumab)是针对BLys的人源性抗体，是第一个被美国和加拿大批准上市的SLE生物治疗药物。两项大型国际多中心随机对照研究显示贝利木单抗对中-重度SLE患者治疗有效率最高可达58%，并可降低疾病的活动度，延缓内脏器官的受累紧张，减少激素使用量，并且在这两项研究中患者对贝利木单抗均耐受。贝利木单抗治疗SLE的成功也促进了其他阻断B细胞活化药物的开发。Atacicept是新研发的一个重组融合蛋白，在一项探索性的治疗SLE临床预实验中，观察到Atacicept可抑制B细胞的分化，减少B细胞及及免疫球蛋白水平。

T细胞靶向治疗

除B细胞外，T细胞的水平和功能的异常在SLE的发病中也具有重要作用。关于T细胞的靶向治疗一般通过抑制T细胞的活化、抑制T-B细胞间相互作用，以及调节性T细胞的过继输注。最近临床研究结果表明CD40-CD40L的相互作用可能在SLE的发生和病程的进展中起作用。在活动期的SLE患者身上发现外周血单核细胞CD40L的表达增多且持续时间延长，在近端肾小管和肾小球也有CD40和CD40L表达的上调。但目前已有的CD40L单抗在临床试验中还未见到效果。CTLA-4是T细胞的一个相关抗原，在T细胞的活化中起到关键作用。CTLA-4Ig是一个重组融合蛋白，可阻断CTLA-4而直接抑制T细胞的活化，并影响依赖T细胞的B细胞的功能，目前该抗体对SLE的疗效还在临床观察中。此外，随着近年来对调节性T细胞研究的深入，发现可以利用其免疫调节作用对自身免疫疾病进行干预和治疗。临床研究表明SLE患者体内的调节性T细胞的数量较健康对照明显减少，缺乏正常的免疫调节活性。采用从患者体内分离出部分调节性T细胞，经过体外活化和扩增后，其免疫活性有所恢复，在输回患者体内后可以改善SLE症状。

I型干扰素(Type I interferon，IFN-α or IFN-β)抑制剂

近年来，I型干扰素是颇受关注的治疗SLE的靶点之一。例如有研究表明，IFN-α可调节SLE患者B细胞稳态和自身抗体的产生，可以促进Th2细胞的免疫活性。IFN-α单克隆抗体(sifalimumab)的临床研究显示，其用于SLE患者的安全性和耐受性与安慰剂相似。另一个IFN-α单抗(Rontalizumab)治疗SLE的I期临床研究显示，在某些表达特定干扰素基因亚型SLE人群单独应用此单抗治疗，24周观察到临床症状有改善，并且复发率和激素剂量均下降。I型干扰素系统在SLE的发病中具有重要作用，深入而系统的研究I型干扰素系统有望为阐明SLE的发病机制提供线索，并为今后治疗SLE的新药开发提供新的靶点。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂

TNF-α是一种具有多种生物活性的前炎性细胞因子，临床观察到在SLE中TNF-α的表达增加，并且TNF-α水平升高还可诱导其他炎症细胞和与SLE相关细胞因子，如IL-18、干扰素等表达的增高。抑制TNF-α对处于活动期的SLE可能是非常有效的治疗方式之一。已有临床研究证明TNF-α阻断剂可在一定程度上改善活动性SLE的临床症状，可减轻SLE的组织损伤。

总的来说，上述提及的治疗方法为SLE的患者，尤其是对传统免疫抑制治疗无效的患者提供了更多的选择。生物制剂的靶向治疗更具特异性，可能更好的改善SLE的症状并控制疾病的进展，但仍需要更多的临床试验来验证其有效性，并观察其不良反应。目前，关于SLE治疗研究的另外一个热点是SLE停药和撤药的问题。有研究提示，对于治疗后达到长期缓解的患者，治疗药物可完全停止，但减药的方式必须渐进，并在严格的监测下进行。此外，对SLE患者使用糖皮质激素应用最小化也是当前治疗的首要目标，而前面提到的利妥昔单抗替代口服糖皮质激素可能将促进SLE的治疗进入无糖皮质激素的时代。

[1]Merrill.Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus:the randomized,double-blind,phaseⅡ/Ⅲ systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial[J]. Arthritis Rheum,2010,62(1):222-233.

[2]Condon.Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids[J].Ann Rheum Dis,2013,72(8): 1280-1286.

New progress of clinical treatment of systemic lupus erythematosus

Li Kaiping
The Second Department of Internal Medicine,Jingdong County Hospital of Puer City,Yunnan Province 676200

Systemic lupus erythematosus is a common clinical disease.It has a serious impact on the patients health and life.In this paper,the author briefly introduces the new progress of clinical treatment of systemic lupus erythematosus.

Systemic lupus erythematosus;Clinical treatment;New progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.7.4