基于案例探讨临床研究中的伦理难题*

梁立智，柴华旗，李红英，徐溢涛，眭文洁

(1首都医科大学卫生管理与教育学院，北京 100069，LucyLLZ@163.com;2南京医科大学附属苏州市立医院本部，江苏 苏州 215000; 3苏州大学附属第一医院伦理委员会，江苏 苏州 215006)

基于案例探讨临床研究中的伦理难题*

梁立智1，柴华旗2**，李红英3，徐溢涛3，眭文洁3

(1首都医科大学卫生管理与教育学院，北京 100069，LucyLLZ@163.com;2南京医科大学附属苏州市立医院本部，江苏 苏州 215000; 3苏州大学附属第一医院伦理委员会，江苏 苏州 215006)

近年来随着临床研究数量的大幅提升，有关受试者保护的新问题不断挑战着研究者和伦理委员会的伦理智慧。基于既往伦理审查的经验，总结梳理几个典型的临床研究案例，涉及研究目的、知情同意、研究损害赔偿等实践伦理内容，分析其伦理问题，并提出相应的对策，供临床研究者、机构伦理委员会及决策部门参考。

临床研究;案例探讨;知情同意;伦理难题

我国《药物临床试验管理规范》《涉及人的生物医学研究管理办法》《医学科研诚信和相关行为规范》等法律法规已相继出台，其目的是规范和指导研究者在其临床研究活动中，最大限度降低受试者风险，维护其正当权益。然而，近年来生物医学的迅猛发展不断推动临床研究数量的大幅增加，有关受试者保护的新问题不断挑战着研究者和机构伦理委员会的伦理智慧，如对研究目的的伦理辩护，对研究过程中知情同意的伦理审查，对研究损害赔偿的应对等。本文依据既往伦理审查的经验，总结几个典型案例并做以分析，供各方研讨和进一步研究，为解决临床研究者的伦理困惑提供助益。

1 超说明书用药的伦理依据

虽然《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)［1］早已出台，但是为了达到预期疗效，减轻患者对药品的不良反应，延长患者生命，临床研究者有时会超适应证、超剂量或改变用药途径等超说明书给患者使用临床药物目录中的药物。然而超说明书用药的行为能否得到伦理辩护?这是伦理委员会时常面临的伦理难题。

案例1:某辅助生殖中心根据其他中心治疗情况和境外研究报道，向伦理委员会提出申请，拟常规用“来曲唑给相关女性促排卵”治疗不孕症。伦理委员会初审未受理，理由是:根据国外研究自行扩大药品适应证，不符合《药品管理法》，为非法用药，是临床医师“治疗与研究”相混淆的常见问题，自行扩大适应证可能加大患者及子代风险，医生及管理者将会承担法律责任。如果希望验证其临床效果，该辅助生殖中心应按国家相关规定，先申请一定例数的临床试验，每例随访跟踪2－3年，再根据有效性及安全性与药厂共同申请扩大适应证临床试验，上市说明书根据试验结果批准修订后才可常规应用。之后，该中心负责人第二次提出申请，并附来曲唑促排卵安全理由如下:①说明书告知来曲唑危害胎儿，即禁用于孕妇，拟在未孕患者卵泡期运用;②卵泡期运用来曲唑促排卵，来曲唑用后一般停药3天左右复诊，监测后加HMG继续促排至卵泡成熟，说明书提示来曲唑2天药效基本可消除，且不会在体内堆积;③来曲唑与克罗米芬比较，一是促排卵不良结局的比较，来曲唑更易诱发单卵泡排卵，大大降低了多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险，而克罗米芬用于卵巢高反应患者易使多个卵泡同时发育，周期取消率高;二是来曲唑不抑制雌激素受体，不影响内膜生长，而克罗米芬有轻微抗雌激素作用，致后期内膜变薄，不得不补充外源性雌激素。因此，第二次申请获得了伦理委员会的批准。

可以说，人类辅助生殖技术的临床应用及研究在我国是同步进行的，目前许多辅助生殖中心为提高本中心治疗周期妊娠率，仅根据国外药物研究性报道文献，未开展该药相关促排卵的安全性及有效性的临床研究，直接自行扩大适应证，给一些不育不孕妇女使用。然而，这种行为的正当性值得我们探讨。

1.1 辅助生殖中心缺乏来曲唑用于促排卵的安全性及有效性数据

来曲唑(Letrozole)化学名为1－［双(4－氰基苯基)甲基］－1，2，4－三氮唑，是Novartis公司首先开发的第三代芳香化酶抑制剂，1996年首次在英国上市，1997年在美国上市，目前已在30多个国家和地区上市用于一线治疗晚期乳腺癌，并广泛用作乳腺癌的二线用药。国内江苏恒瑞医药股份有限公司于1999年取得生产批文，商品名芙瑞。诺华公司的来曲唑也于2003年在我国上市，商品名弗隆。来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。研究显示该药有危害人类胎儿的明确证据。适应证为绝经后晚期乳腺癌患者，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。然而，用于妇女促排卵助孕，近期、远期效应及安全性缺乏大样本数据信息。

1.2 超说明书用药给不孕不育妇女，不符合FDA相关规定和《药品管理法》

FDA规定妊娠药物分级，依据调查或市场经验等研究显示，该药品有危害人类胎儿的明确证据，但在某些情况如孕妇存在严重的、危及生命的疾病，没有更安全的药物可供使用，或药物虽安全但使用无效，孕妇用药的利益大于危害。按《药品管理法》，该辅助生殖中心使用来曲唑，为自行扩大产品适应证。

1.3 医疗机构的审批及患者及家属的知情同意

根据《医疗机构管理条例》及《执业医师法》相关条款，医疗机构可以审议批准临床实验性治疗用药，且需征得患者及家人同意。然而，这一规定与《药品管理法》相冲突，临床实验性治疗是在目前没有有效办法挽救患者生命或阻止其疾病传播等情况下，在一定理论和反复的临床前研究基础上，开展的实验性临床医疗活动。因其具有较高的风险，所以上述法规要求，必须经医疗机构审议批准，并征得患者及家人同意。如果伦理委员会批准临床实验性治疗，即意味着医疗机构及其伦理委员会违背了《药品管理法》。那么在什么情况下这种行为才被允许呢?伦理委员会是否有权批准扩大适应证用药?对于伦理委员会而言，需要有上级政府部门或本医院的文件方可执行。那么《药品管理法》是否要为此让路或修改呢?这些问题都亟待政府的相关部门予以解决。

2 防止以研究或开展临床新技术之名的营销活动

近年来为了经济利益、学科或个人事业发展的目的，许多临床研究者在相关企业资助下，借研究或开展新技术之名承接相关项目。这种行为产生的伦理问题亦应引起伦理委员会的重视和识别。

案例2:某药企将上市一种精神科抗焦虑药，企业销售人员与相关学科的医学专家沟通后拟向伦理委员会提交申请，前来伦理办公室咨询。在咨询中，伦理委员会工作人员了解到:该抗焦虑药是上市药，申办者想以药企名誉资助发起“一项临床观察性疗效研究”，收集临床常规用药患者的一些相关资料;申办者认为该上市药对患者没有损害，所以不会免费提供药品和检测项目，也不会承担药物造成的损害，但会给研究者提供一定的研究费。对此，伦理委员会工作人员的答复是:①研究是探讨临床或医学基础难题，寻求解决临床诊疗难题或理论性依据，要求有相关依据和明确合理的研究目的;②研究要有经费支持(请同时提供相关公文);③药品研究要按《药物临床试验管理办法》(GCP)［2］相关规定进行，即申办者承担研究用药和研究所需相关检测项目的费用，以及受试者因参与研究所致损害和补偿。由于没有看到申办者的具体方案和相关性材料，仅从企业咨询者所言判断，不难排除这项所谓的“临床观察性疗效研究”是以营销为目的的行为，按GCP等相关规定不能受理此项目。

案例3:某院妇产科拟向伦理委员会提交一项临床新技术的审查申请，即用意大利某公司生产的宫颈扩张管缩短产程，他们打算直接将宫颈扩张管用于自然分娩的产妇，每条收取600多元的费用。对此，伦理委员会未予批准，理由是:宫颈扩张管早在20世纪70年代普遍用于中期妊娠引产的水囊引产术，90年代国内已有测压力宫颈扩张棒上市，但因其存在操作麻烦、增加产妇费用、易引发感染和损伤等风险问题，许多机构及产科医生多不选用该方法;而实际上宫颈扩张管的成本不足5元，但是企业及申请者欲收取产妇每条600多元的费用，这是典型的打着新技术的旗号进行营销的行为，而并不是所谓的新技术。

这两个案例的共同特点是:①以临床研究者或申办者的名义开展相关性临床研究;②多涉及到上市药品或上市的医疗器械产品;③或以申办者临床观察性研究为名的产品及临床资源摸底性研究;④研究所需的相关诊疗项目还常常被移花接木地由受试者承担;⑤将临床试验或研究当作临床常规诊疗提供给患者，收取费用。

那么，如何防止以新技术引进、试验或研究之名的营销活动?对此，伦理委员会不仅要有识别能力，还需有有效的应对和防范的管理办法。根据GCP的相关规定，笔者认为应对和防范该行为的方法，即要求研究方案必须满足以下四个条件:①目的明确，研究所需用药或产品由申办者免费提供;②与研究相关的检测由申办者免费提供;③申办者还需负责承担受试者损害时的诊疗费和适当补偿;④申办者应为研究者提供经济保证。只要阻断申办方或研究者通过临床研究从患者获取经济利益的渠道，申办者或研究者感到得不偿失，自然会知难而退，进而保护受试者的应有利益和维护正常的医疗和科研环境。

3 利益冲突下的知情同意问题

知情同意是涉及人的生物医学研究的重要内容之一，然而在临床试验中，研究者在对患者实施知情同意的时候，常常面临个人利益与受试者利益的冲突。为了维护受试者的正当利益，如何监管临床研究者对受试者的知情同意成为伦理委员会不可推卸的重要责任。

案例4:体内铁过载、Ⅸ因子、Ⅹ因子的临床试验或上市后产品说明书上明确注明“血友病……患者使用后机体会产生相应抗体”，然而在实际临床试验中，研究者在对受试者的告知时忽略了这句话，而且这句话也常常未引起伦理委员会及许多临床医务人员、患者及其家属的注意。可以说，这句话实质上阐述了药品使用的“依赖性后果”，即患者使用该产品后机体会产生相应抗体，未来发病出血时，使用其他药物均无效，必须使用Ⅸ因子、Ⅹ因子，然而这种药物是进口药，价格昂贵，会给患者带来巨大的经济负担。

随着该类药的上市，相关研究仍有增无减，如何有效防范人为造成的医源性药品依赖?如果在临床研究中缺乏科学有效的监管机制，那么在维护受试者应有权益的问题上只能诉诸于研究者的良心和自律，然而这往往是不切实际的。因此，伦理委员会和相关管理部门不能仅仅诸于研究者的个人良知，应首先对该问题予以重视，尽早制定出相应的监管机制。建议采取如下防范措施:①使研究者深入认识到知情同意和维护受试者利益具有“至少双赢”的重要性——不仅尊重和保护受试者，还有利于受试者更好地配合临床试验;②在产品说明书、申办者知情同意书上对于特殊风险应有突出标识和详细讲解;③伦理委员会在随访受试者的时候应检验受试者是否知道试验的特殊风险，研究者是否予以特殊解释。

案例5:根据某境外研究者的发现，一上市抗病毒药可治疗一种难治的某系统疾病，国内研究者效之，计划用该药给250例患者使用，并观察其疗效(观察并收集临床、实验室相关检测指标)。然而，当伦理委员会问研究者如何招募250名受试者的时候，研究者的答复却是临床常规治疗中的患者都是受试者，只需给患者的处方中增加抗病毒药即可。对于该项目，伦理委员会未予批准。因为研究者采取欺骗的手段，在没有告诉患者有关研究的任何信息的情况下，把自己的患者纳入受试者服用抗病毒药，这不仅是将临床研究与临床治疗混淆的问题，更是无视尊重受试者的问题，其结果是研究者为了个人的短期利益(如简化临床试验程序、节约个人时间和成本等)而损害了临床研究的长期利益。

因此，基于这两个知情同意的案例，可以看到知情同意不仅仅是尊重和保护受试者的利益，还是对临床研究可持续性发展的基本科研态度。漠视知情同意，其结果既伤害了受试者，也损害了临床研究。

4 有关临床试验的损害赔偿问题

任何临床研究都无法杜绝或避免试验本身给受试者带来的不同程度的伤害或风险，所以，为了维护受试者的正当权益，有关临床试验损害赔偿的问题也是研究者和伦理委员会不可忽视的重要内容。

案例6:一项随机双盲比较 XXX与阿司匹林(ASA)在维生素K拮抗剂治疗失败或不适用的房颤患者中预防卒中的作用的Ⅲ期临床试验，受试者为男性，83岁，胸闷10余年，参与该研究二个疗程后，慢性心衰住院，好转后准备出院的前一天晚突然无明显病灶下消化道大出血约1500ml，经积极抢救无效，2天后死于心肺衰竭。研究者称:患者死于慢性心衰(疾病死亡)。但伦理委员会的审议是:无法排除与试验药无关，请严格按GCP要求，履行各方职责。申办方则声称:研究者认为与研究可能无关，受试者未提出申请，因此不予赔偿。

《赫尔辛基宣言》“涉及人类受试者的医学研究伦理原则”中的第8条规定:“若医学研究的根本目的是为产生新知识，则此目的不能凌驾与受试者个体的权利和利益之上”。［3］当前，附属于市场化的医疗机构的伦理委员会，审议和决定难以回避其自身利益、情感、权势判断的结果，以至受试者利益很难得到保护。如何维护受试者的正当权益正面临着现行体制、利益冲突的挑战。

受试者在临床试验中的相关损害为什么不能获得应有的赔偿呢?通常情况下，损害赔偿程序的开始是由受试者提出申请或由研究者主动提供与临床试验相关性证明。然而，若将其付诸实践，却存在诸多障碍。一方面，受试者死亡而家属不知情，研究者又不敢如实告知的情况下，受试者方无法提出申请;或者受试者死亡，家属本不知情，但是在清理遗物时可能会发现，医疗机构及研究者将可能承担不应承担的责任。另一方面，研究者也可能不主动提供与临床试验相关性证明，甚至不提供，而是将受试者的死因尽可能归为疾病。

另外，即使对受试者给予损害赔偿，如申办者提供保险公司理赔申请或申办者直接理赔，那么在赔偿方式上仍然存在不合理、不公正的问题。一是，保险公司或申办者仅承担医保报销以外受试者自行负担的部分医药费，而不予以其他赔偿，如北京药物临床试验首例司法建议案中的有关损害赔偿问题;［4］二是，申办者采取境内外有别的赔偿方式，对境内的赔偿明显少于境外。

可以说，我国临床研究大多数未按方案计划及知情告知履行赔偿，甚至在发生意外后干脆告知不负责。究其原因，主要是研究者认识不足、伦理审查的监管缺失、申办者商业行为所致。当下医疗环境恶化，研究者对知情同意敷衍了事，以自身利益为重，瞒天过海行为不能排除，知情同意的质量和效果无法保证。受医院决策者的权力和意志影响，机构伦理委员会首先维护的是医院及医务人员的利益，当损害发生时，只是依据研究者任务性上报风险，不开展实质性跟踪或现场审查，监管缺失，患者及受试者利益很难得到维护。因此，亟待建立和完善临床试验损害赔偿程序及监管，也亟待加强伦理委员会的能力建设和科研人员伦理意识的培训。

5 讨论及建议

当前，我国临床试验在各大医疗机构如火如荼地开展着，这种繁荣既可以归因于生物医学技术本身的快速发展，也可以归因于我国将科研成果作为医疗机构重要的评价指标之一。在为我国临床研究者所取得的科研成果啧啧称赞之余，也不免为临床科研的前行之路捏把汗，越来越认识到伦理委员会的责任之重。

深谙临床实践工作的人都知道临床研究在临床工作中所面临的挑战与阻碍。如果研究者已被临床实践弄得焦头烂额，他们如何保障有充足的精力和时间投入到研究中?如果研究者从事科研的动机在某种程度上是为了晋升职称或个人荣誉，以至探求真知的研究兴趣和热情已在繁重的临床工作压榨下大打折扣，他们如何永葆严谨的科研态度和坚守为了全人类福祉的科学信仰呢?如果研究者对自己的处境都感到不公平，他们如何秉持公正维护受试者的利益呢?这些集中反映了临床研究者可能将个人的研究目的置于受试者的利益之首的问题，而这一点在目前医疗机构中比较普遍，需要引起机构伦理委员会的高度重视。然而，目前，我国科研项目监管多停留于形式，甚至有缺乏监管意识的危险。因此，如何真正维护受试者利益的问题亟待伦理委员会脚踏实地地予以解决。

在此，笔者认为需要落到实处的细节工作有如下几个方面:一是，伦理委员会成员应提高伦理审查的责任意识和不良项目的识别能力;二是，伦理委员会应制定行之有效的监管机制，特别不能忽视对临床试验的重要过程和远期效果的监管;三是，伦理委员会对医务人员的伦理培训不能流于形式，培训内容应能够解决研究者的实际问题;四是，伦理委员会在审查过程中如发现与现行政策法规有冲突之处，有责任向上级主管部门报告。

(致谢:衷心感谢北京协和医学院人文和社会科学学院翟晓梅教授、张新庆教授给予的指导和帮助!)

［1］ 中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议.中华人民共和国药品管理法(主席令第45号)［Z］.2001－2－28.

［2］ 国家食品药品监督管理局局务会.药物临床试验质量管理规范(局令第3号)［Z］.2003－8－6.

［3］ WMA Declaration of Helsinki－Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects［Z］.2013，10.

［4］ 孙莹.北京朝阳法院就拜耳保险赔偿案向两单位发司法建议［EB/OL］.http://china.cnr.cn/ ygxw/201303/t20130325_5122220 18.shtml，2013－03－25.

Considerations on Ethical Issues of Clinical Research Based on Case Study

LIANG Lizhi1，CHAI Huaqi2，LI Hongying3，XU Yitao3，SUI Wenjie3
(1 School of Health Administration and Education，Capital Medical University，Beijing 100069，China，E－mail:LucyLLZ@163.com;2 Suzhou Municipal Hospital，Nanjing Medical Universtiy，Suzhou 215000，China;3 Ethics Review Committee，First Affiliated Hospital of Suzhou University，Suzhou 215006，China)

In recent years，with dramatic increase of the number of clinical studies，researchers and ethical committees face with the new challenge of ethical issues about protection of subjects.Based on the experience of previous ethical review，this article summed up a few typical cases of clinical research，involving the practical ethical issues，such as the goal of research，informed consent，and compensation for damage caused by research.And then it analyzed the ethical issues in these cases，and proposed some suggestions for the reference of clinical researchers，ethical committees and policy makers.

Clinical Research;Case Study;Informed Consent;Ethical Issue

R－052

A

1001－8565(2015)03－0318－04

2015－01－29〕

〔修回日期 2015－04－27〕

〔编 辑 李恩昌〕

2014年度教育部人文社会科学研究青年基金项目(14YJC720016)

** 通讯作者，E－mail:chq8811@126.com