表皮生长因子受体野生型晚期非小细胞肺癌治疗的选择

郭紫薇，梁 莉



·新进展·

表皮生长因子受体野生型晚期非小细胞肺癌治疗的选择

郭紫薇，梁 莉

目前晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗有明显进步，表皮生长因子受体(EGFR)活性突变的晚期NSCLC患者给予酪氨酸激酶抑制剂成为治疗首选，不可避免地出现耐药现象，使得化疗仍然占有一席之地；同时没有EGFR活性突变的晚期NSCLC患者占大多数，对于这部分患者的治疗仍然是首选化疗。因此，化疗在晚期NSCLC治疗中仍然至关重要。本综述介绍了目前EGFR野生型晚期肺癌一线、二线治疗的选择，旨在减少治疗的盲目性。

癌,非小细胞肺；化疗；受体,表皮生长因子

郭紫薇，梁莉.表皮生长因子受体野生型晚期非小细胞肺癌治疗的选择[J].中国全科医学，2015，18(6)：707-710.[www.chinagp.net]

Guo ZW,Liang L.Treatment strategy of advanced non-small cell lung cancer with wild-type EGFR[J].Chinese General Practice，2015，18(6)：707-710.

肺癌占癌症相关死亡率的首位[1]。全球每年有超过130万的患者死于肺癌，80%以上的患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，至少51%的肺癌患者被诊断为转移性肺癌[2]。尽管过去几年中NSCLC靶向治疗有明显进步，但晚期NSCLC的化疗仍然至关重要。多项研究显示，含有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)活性突变的晚期肺腺癌患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的疗效优于化疗，这部分患者的中位生存时间可达到3.5年，有效地改善预后[3-9]。EGFR活性突变存在与否决定了晚期肺癌治疗的选择，由于EGFR活性突变人群在高加索人群中占9%～21%[10-12]，在亚裔人群中占40%左右[13-14]，说明EGFR无突变(野生型)肺癌仍占大多数，因此化疗在晚期肺癌治疗中的地位不可或缺。本文就EGFR野生型晚期NSCLC的治疗选择进行综述。

1 EGFR野生型晚期NSCLC一线治疗

自20世纪90年代中期以来，NSCLC的一线治疗获得了很大进步。新药含铂方案(如紫杉醇注射液、多西他赛和吉西他滨联合顺铂或卡铂)已广泛用于晚期NSCLC的治疗。1995年的一项纳入了52个随机对照试验的Meta分析[15]、重要的协作组研究及荟萃分析均显示，以铂类药物为基础的化疗优于最好的支持治疗，能够明显延长患者生存期，减轻症状，改善生活质量[16-19]。各新药与铂类联合的两药方案在一线治疗晚期NSCLC的疗效相似，总体缓解率为20%～50%，中位进展时间为4～6个月，中位生存期为8～10个月，1年生存率为30%～35%，2年生存率为10%～15%[16-19]；各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。单纯化疗的疗效似乎已经到达了“平台期”，无论药物种类、给药方式、剂量强度和疗程调整均难以进一步提高疗效和改善预后。紫杉醇联合卡铂加或不加贝伐单抗治疗晚期非鳞癌的NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果，即ECOG 4599临床研究[20]给晚期NSCLC患者带来了新的希望，该研究将878例晚期NSCLC患者随机分到紫杉醇+卡铂组，即PC组〔接受紫杉醇200 mg/m2+卡铂，1次/3周方案化疗6个周期，药时曲线下面积(AUC)=6〕和紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗组，即PCB组(在上述相同化疗基础上加用贝伐单抗15 mg/kg，1次/3周)治疗至病情进展。结果显示，中位随访9.4个月，PC组、PCB组有效率分别为10%、27%，无疾病进展期分别为4.5、6.4个月，中位生存期分别为10.2、12.5个月，贝伐单抗的加入显著提高了患者的临床缓解率，延长了患者生存期。这项研究具有划时代意义，揭开了肺癌靶向一线治疗时代的序幕。在欧洲进行的AVAIL研究成为ECOG 4599的补充性研究，入组标准与ECOG 4599研究类似[21]。AVAIL研究评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂方案治疗ⅢB/Ⅳ期初治或复发的非鳞状上皮细胞NSCLC患者的效果。结果显示，安慰剂组、低剂量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组的治疗有效率分别为20%、34%(P<0.001)、30%(P=0.001 7)；无进展生存期安慰剂组为6.2个月，低剂量贝伐单抗组为6.8个月〔P=0.000 3，两组间风险比(HR)=0.75,95%CI(0.64，0.87)〕，高剂量贝伐单抗组为6.6个月〔P=0.045 6，HR=0.85，95%CI(0.73，1.00)〕；中位生存时间分别为安慰剂组13.1个月，低剂量贝伐单抗组为13.6个月〔HR=0.92,95%CI(0.77，1.10)〕，高剂量贝伐单抗组为13.4个月〔HR=1.02,95%CI(0.85，1.22)〕。上述研究结果说明顺铂方案中加入贝伐单抗一线治疗晚期非鳞状上皮细胞NSCLC未改善总生存期，作者分析其原因可能是后续治疗(化疗、TKIs、外科治疗和其他干预措施)干扰了生存期。在两项研究中发现，老年患者、鳞癌患者、有咯血或脑转移者使用该药有较高的风险[20-21]。

ISEL[22]及BR21[23]研究结果提示，腺癌、不吸烟、女性和亚裔等群体是TKIs一线治疗的优势人群。在不吸烟的亚裔肺腺癌患者群体中进行的吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的亚洲晚期NSCLC患者的一线治疗的随机开放Ⅲ期临床试验，即IPASS临床研究[3，24]显示，EGFR野生型晚期NSCLC紫杉醇+卡铂方案优于吉非替尼，两组有效率分别为23.5%和1.1%(P=0.001 3)，无进展生存期分别为5.5个月和1.6个月(P<0.001)，中位生存时间分别为12.7个月与11.2个月(P=0.309)。虽然EGFR野生型晚期NSCLC采取化疗与靶向治疗最后的中位生存时间无差异，但两者绝对值相差1.5个月，说明对于EGFR野生型晚期NSCLC的治疗应该选择化疗。随着IPASS研究[3]结果的公布，晚期NSCLC的一线治疗选择在短短数年内，获得了巨大的变化。采用相似设计的不吸烟肺腺癌患者中一线单药吉非替尼与吉西他滨/卡铂二联药物的对比研究，即First-SIGNAL研究[4]得出的结论与IPASS基本一致。随后在EGFR活性突变患者中进行的6项研究[3-8]，进一步证实了EGFR的突变状态是决定TKIs一线疗效的关键因素，这些结果无疑是晚期NSCLC领域新的里程碑，已经写入美国国立综合癌症网络指南(NCCN指南)。对未经选择人群进行的研究分层分析发现，化疗可以明显延长无EGFR活性突变患者的无进展生存期[3-4]，因此对于EGFR野生型晚期NSCLC患者首选化疗。由于EGFR野生型晚期NSCLC仍占大多数，因此化疗在晚期肺癌一线治疗的地位不可或缺。

目前没有临床随机研究可以回答EGFR野生型晚期NSCLC患者应用哪个化疗方案更好。韩国的一项回顾性研究对217例一线接受含铂双药方案治疗的进展期NSCLC患者检测了EGFR突变情况，比较分析了紫杉类铂二联与吉西他滨铂二联疗效与EGFR状态的相关性，在EGFR野生型的患者中，两个方案在反应率和无进展生存期上均无差异。因此，对化疗敏感性生物标志物的研究尤为重要，是不断探索的方向[25]。

2 化疗方案选择的生物标志物

应用DNA修复酶作为选择一线化疗方案的生物标志物的研究较多。早期研究结果显示，无论免疫组化方法或反转录-聚合酶链反应检测的核苷酸切除修复交叉互补基因1(excision repair cross complementing 1,ERCC1)低表达均被认为是有益于选择铂类化合物的生物标志物，核糖核苷酸还原酶M1亚基(ribonucleotide reductase M1,RRM1)低表达是有利于选择吉西他滨的生物标志物。由于ERCC1可以除去铂类诱导的DNA加合物，故ERCC1低表达与铂类敏感性相关[26]。RRM1是吉西他滨重要靶位点的核苷酸还原酶的亚单位，RRM1低表达与吉西他滨敏感性相关。在转移性NSCLC中进行的Ⅲ期TASTE试验[27]中，采用AQUA自动化免疫组化技术检测ERCC1和RRM1表达水平，患者以2∶1的比例随机分配到试验组与对照组。试验组根据RRM1和ERCC1表达水平将患者分为4组，即Ⅰ组为RRM1和ERCC1低表达，给予吉西他滨/卡铂；Ⅱ组为RRM1高表达而ERCC1低表达，给予多西紫杉醇/卡铂；Ⅲ组为RRM1低表达而ERCC1高表达，给予吉西他滨/多西紫杉醇；Ⅳ组为RRM1和ERCC1高表达，给予多西紫杉醇/长春瑞滨。对照组给予吉西他滨/卡铂。无进展生存期为主要观察终点。结果显示，对照组的疗效优于Ⅰ组(无进展生存期为8.1个月与5.0个月)，与预期结果相反。客观有效率及总生存期在各组间无差异，认为对肿瘤的化疗分子检测是可行的，原因可能为AQUA自动化免疫组化技术检测的缺陷使得结果呈假阴性。ERCC1、RRM1两个分子mRNA和蛋白表达水平无相关性。

胸甘酸合酶(TS)是一种重要的DNA修复酶和细胞生长酶，亦是培美曲塞主要的靶点之一。TS表达状态与培美曲塞的敏感性相关[28]。培美曲塞具有组织学特异性，鳞癌TS表达水平高于腺癌，TS过表达的肺鳞癌对培美曲塞敏感性低[29]。

2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上，来自西班牙的Moran代表西班牙肺癌协作组(SLCG)报告了一项以生物标志物为指导的化疗临床试验BRCA1-RAP80表达定制(BRCA1-RAP80 expression customization，BREC)[30]。研究组基于BRCA1和RAP80表达水平被分为3组：第1组为RAP80低表达，BRCA1任何水平表达，吉西他滨/顺铂化疗；第2组为RAP80中/高表达，BRCA1低/中表达，多西他赛/顺铂化疗；第3组为RAP80中/高表达，BRCA1高表达，多西他赛单药化疗。对照组采用多西他赛+顺铂治疗，主要终点指标为无进展生存期。结果显示，第3组的无进展生存期为2.5个月，第1组为5.4个月，第2组为5.5个月，对照组为5.5个月。本组研究不仅未取得主要终点的优势，反而处于劣势(P=0.003)。由于中期分析结果为阴性，研究被提前终止。

目前生物标志物检测及指导化疗方案的结果还不尽如人意，与生物标志物检测方法、样本处理标准化法、mRNA和蛋白的异质性等问题是否相关尚不清楚。但其总体预测因子的研究在向有利于将化疗转变为靶向化疗的方向发展。

3 EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗

EGFR野生型NSCLC患者和EGFR非野生型NSCLC患者在二线治疗时均可使用的药物有：吉非替尼、厄洛替尼、多西他赛、培美曲塞，但作为靶向药物的TKIs，没有靶点也能发挥作用吗？日本学者在EGFR野生型和突变型晚期NSCLC患者中厄洛替尼和多西他赛作为二、三线治疗的随机Ⅲ期临床试验，即DELTA研究中直接比较二线厄洛替尼和多西他赛治疗晚期NSCLC的疗效[31]。结果显示，不考虑EGFR突变状态时，两组中位无进展生存期和总生存期无差别，而对于EGFR野生型者，厄洛替尼和多西他赛的无进展生存期为1.3个月和2.9个月〔P=0.013，HR=1.44，95%CI(1.08，1.92)〕，但两组总生存期无差别。该研究初步回答了EGFR野生型晚期NSCLC化疗优于靶向治疗的问题。2013年世界肺癌大会(WCLC)上我国学者报告了对于一项Ⅱ期多中心、随机对照研究[32]，比较了EGFR野生型晚期NSCLC二线吉非替尼和培美曲塞的疗效。共纳入157例患者，吉非替尼组81例，培美曲塞组76例，主要终点指标无进展生存期为1.6个月和4.8个月〔HR=0.51,95%CI(0.36，0.73)，P<0.001〕。虽然该研究的总生存期数据尚不成熟，但初步数据表明，EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗培美曲塞优于吉非替尼。因此，二线治疗TKIs的作用需重新定位，占多数的EGFR野生型晚期NSCLC患者，二线治疗应以化疗为首，而不适合使用TKIs。

4 结语

综上所述，化疗仍然是EGFR野生型晚期NSCLC患者一线、二线首选的治疗方式，化疗在无EGFR活性突变的NSCLC治疗中的作用不可动摇，主要是含铂类的药物，包括紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、长春瑞滨等，但目前仍没有生物标志物指导化疗方案的选择，因此这将是今后努力的方向。但也应看到，目前针对EGFR突变的临床研究设计中，仅根据EGFR突变状态对晚期NSCLC患者进行分类研究，没有排除EGFR野生型中含有的其他驱动基因突变对研究结果的影响，因此有必要进一步深入研究，细化已知的10个肺癌驱动基因治疗策略，包括与化疗相结合的时序；对未检测到驱动基因的晚期NSCLC患者仍然要选择以化疗为主的综合治疗。化疗仍然是晚期NSCLC治疗的基石。

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修回日期：2014-12-21)

(本文编辑：李婷婷)

Treatment Strategy of Advanced Non-small Cell Lung Cancer with Wild-type EGFR

GUOZi-wei,LIANGLi.

DepartmentofTumorChemotherapyandRadiationSickness,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

Remarkable progress has been made in the targeted treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) over the past several years.Administration of tyrosine kinase inhibitor is the preferred treatment for advanced NSCLC patients with mutational epidermal growth factor receptor (EGFR),and thus chemotherapy remains a crucial method in the treatment of the disease due to the inevitable drug tolerance.Meanwhile,advanced NSCLC patients without mutational EGFR are in the majority,and chemotherapy is also the preferred treatment for these patients.Therefore,chemotherapy is still of paramount importance.This paper summarizes the treatment strategies for advanced NSCLC with wild-type EGFR in first-tier and second-tier hospitals in order to avoid blindness of treatment.

Carcinoma,non-small-cell lung；Chemotherapy;Receptor,epidermal growth factor

100191北京市，北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科

梁莉，100191北京市，北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科

E-mail:liang.dr@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.06.024

2014-09-21；