去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的药物治疗新进展

刘兆博 王春喜 (吉林大学第一医院泌尿外科，吉林 长春 130021)

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的药物治疗新进展

刘兆博 王春喜 (吉林大学第一医院泌尿外科，吉林 长春 130021)

去势;前列腺癌;药物治疗

目前，随着对前列腺癌的认识越发深入以及前列腺癌细胞抗原(PSA)筛查的广泛展开，我国前列腺癌的诊断率呈上升趋势。但是多数患者在诊断时已经错过了进行根治性手术的机会。内分泌治疗是这一部分患者的首选治疗方式。在经过12～18个月的内分泌治疗后，一部分患者逐渐对内分泌治疗不敏感，进入了前列腺癌的下一个阶段:去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，并且多数患者伴有骨转移或远处脏器的转移。这些转移性的CRPC患者的预后差，预计生存期＜19个月〔1〕。同时随着疾病的进展，患者的生活质量每况愈下。到目前为止，根据最新的文献结果，尚没有十分有效的药物来治疗CRPC。本文回顾了相关药物临床研究结果，对CRPC药物治疗的新进展进行总结。

1 以“多西他赛”为中心的药物治疗

在多西他赛用于前列腺癌的治疗之前，前列腺癌在很长一段时间里被认为是一种对化疗不敏感的恶性肿瘤，其对化疗药物的总体反应率仅为8.7%，中位生存时间10～12个月，并且毒副作用明显〔2〕。2004年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上报道的两项有关多西他赛治疗CRPC的Ⅲ期临床研究结果确立了多西他赛治疗CRPC的“中心”地位。TAX-327临床研究〔3〕证实了多西他赛联合强的松的治疗方案优于米托蒽醌联合强的松的治疗方案，SWOG-9916研究〔4〕显示，无论是总体生存时间、疾病无进展时间、PSA下降＞50%的患者数，多西他赛联合雌二醇氮芥组都有显著高于对照组。

在多西他赛取得一定的治疗效果的同时，研究者们希望联合应用其他的抗肿瘤药物来获得更好的疗效。Zibotentan是一种口服的内皮素A受体拮抗剂，在前期的Ⅱ期临床研究〔5〕中显示其与安慰剂相比较，能够延长CRPC患者的总体生存时间。因此研究者们推测将这一药物与多西他赛联合使用能够获得更好的治疗效果。文献〔6，7〕报道提示，虽然二期临床研究结果显示内皮素拮抗剂对CRPC有一定的效果，但是从更大规模的三期临床药物研究结果来看，内皮素拮抗剂联合多西他赛不能使CRPC患者获益。

另外一个对CRPC患者可能有效的药物靶点是整联蛋白，其生物学作用是促进肿瘤组织及转移灶的血管生成，对肿瘤组织的生长及转移均有重要的作用。Intetumumab正是针对这一蛋白的单克隆抗体。从乳腺癌的临床治疗结果来看，将这一单克隆抗体与多西他赛联合应用取得了较好的肿瘤抑制效果〔8〕，但是对CRPC的治疗效果尚不得而知。Heidenreich等〔9〕报道了一项二期临床研究的结果，研究方案是将整联蛋白的单克隆抗体与多西他赛联合应用，安慰剂加多西他赛作为对照。令人遗憾的是这项研究的中期数据分析显示研究组的中位无进展生存期仅为7.6个月，显著低于对照组的11.0个月。

目前的研究结果显示:若CRPC患者的血浆或尿液中血管内皮生长因子(VEGF)的水平明显增高，患者的总体生存时间则会更短〔10〕。因此针对VEGF的酪氨酸激酶抑制剂也被用于CRPC的治疗。2010年在ASCO大会上公布了一项三期临床研究结果〔11〕，虽然加用贝伐单抗组的中位无进展生存时间更长，药物反应率较高，但是两组并没有显著的统计学差异，同时两组的总体生存时间也无显著差异。

2 用在“多西他赛”化疗之前的药物

即使前列腺癌已经发展到CRPC阶段，前列腺癌细胞仍能在极少量的雄激素刺激下继续生长。CYP17是体内雄激素合成的关键酶，阿比特龙正是针对这个酶的特异性抑制剂。对于已经发展到CRPC，但是尚未应用化疗的患者来说单独应用阿比特龙仍能取得一定的疗效。Ryan等〔12〕报道，对于CRPC患者来说，在化疗之前，先应用阿比特龙能够更好地延缓病情的进展，延长患者的生存期，使患者更多的获益。

在上文中提到的研究结果显示CRPC患者的血浆或尿液中VEGF的水平明显增高，并且与患者总体生存时间呈反比。Steinbild等〔13〕将用于治疗晚期肾癌的分子靶向药物“索拉菲尼”用于治疗CRPC。其中2例患者PSA下降，15例患者病情保持稳定，中位无进展生存期12 w。Dahut等〔14〕报道了应用“索拉菲尼”治疗CRPC患者的研究结果。令人困惑的现象是PSA的变化与影像学的变化并不一致。在21例影像学提示疾病进展的患者中，仅有13例PSA升高，而2例影像学提示病情好转的患者却发现PSA明显升高。2009年，另一个重要的治疗肾癌的分子靶向药物舒尼替尼也公布了它治疗CRPC的研究结果〔15〕，对照组是多西他赛加泼尼松。该研究PSA下降的患者达到56%，无进展生存期为42 w，并且患者的耐受性很好，最常见的副反应为乏力，中性粒细胞减少且仅为1～2级。2010年Sunpavde等〔16〕报道的研究结果更鼓舞人心，36例未进行过化疗的CRPC患者接受舒尼替尼标准治疗方案，4例(12.1%)患者的 PSA下降＞50%，7例(21.2%)PSA下降＞30%，中位无进展生存期为19.4 w。从临床研究的结果可以得出结论，治疗肾癌的分子靶向药物用于治疗CRPC能够延缓一部分患者的疾病进展。

近年来，随着表观遗传学的兴起，研究者们意识到表观遗传机制在恶性肿瘤发病过程中起到重要的作用，并且尝试研制相应的药物来治疗恶性肿瘤。于2010年Molife等〔17〕报道了一项Ⅱ期临床研究结果，他们应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂Romidepsin治疗转移性的CRPC。其理论依据是该抑制剂能够促进热休克蛋白90(HSP90)乙酰化，进而能够抑制癌细胞内的雄激素受体信号通路，最终达到治疗前列腺癌的目的。最终的研究结论认为对于尚未化疗的CRPC患者来说Romidepsin的抗肿瘤效果甚微。

3 用在“多西他赛”化疗之后的药物

多西他赛是治疗CRPC的一线治疗药物，能够在一定程度上延长患者的总体生存时间。对于多西他赛治疗后疾病进展的患者来说，后续的治疗采用什么方案没有一致的意见。多种二线治疗药物正在研发当中。2009年Hahn等〔18〕在肿瘤学年鉴上报道了一项CRPC的Ⅱ期临床药物研究。研究药物是培美曲塞，这是一种新型的多靶点的抗叶酸药物，在非小细胞肺癌及恶性间皮瘤的临床药物治疗中使患者一定程度上获益。与同期米托蒽醌治疗趋势抵抗性前列腺癌的数据相比，该药物并没有使患者明显的获益。

2010 年De bono等〔19〕在柳叶刀上报道了三期临床研究结果，评价卡巴他赛作为二线化疗药物的治疗效果。卡巴他赛是一种新型的紫杉烷类药物，对多西他赛耐药的癌症仍有抗肿瘤效果。作者将CRPC患者随机分为两组，一组应用卡巴他赛加泼尼松，另一组应用米托蒽醌加泼尼松。主要研究终点是患者的总体生存时间，次要研究终点是无进展生存时间以及药物的安全性。虽然卡巴他赛的治疗优势明显，但是由于药物的毒副反应被迫终止用药的患者达到18%，而米托蒽醌组则为8%。卡巴他赛组三级以上的毒副反应发生率也较米托蒽醌组显著增多，其中最常见的是中性粒细胞减少，发生率达到82%，次之是白细胞减少，发生率为68%。2014年欧洲泌尿外科杂志对卡巴他赛作为二线化疗药物进行了总结，对于那些Gleason评分较高，迅速由激素依赖进展为去势抵抗，或者在多西他赛治疗中仍发生进展的患者来说，卡巴他赛应该是首选二线化疗药物〔20〕。

2011年4 月美国FDA批准阿比特龙用于治疗多西他赛耐药的CRPC。阿比特龙不同于上述提到的多西他赛和卡巴他赛两种化疗药物，是一种雄激素生物合成的抑制剂，作用靶点是CYP17，它能够抑制性腺之外的雄激素合成。用阿比特龙治疗多西他赛耐药的前列腺癌患者能够显著改善患者的总体生存期，中位生存期为14.8个月，而安慰剂对照组则仅有10.9个月〔21〕。阿比特龙能够延长CRPC患者总体生存时间的结果提示:即使前列腺癌患者进入到去势抵抗阶段，阻断雄激素信号传导通路仍是一个重要的治疗机制。即使前列腺癌患者的雄激素水平处于去势水平以下，雄激素信号通路仍然对前列腺癌的进展起作用。

2013 年 Ning等〔22〕报道了一项恩杂鲁胺的药物临床研究〔22〕，它是一种新型的雄激素受体抑制剂。研究结果显示。安慰剂组则有2%的患者PSA下降大于50%。单独应用CYP17抑制剂阿比特龙或新一代的抗雄药物的恩杂鲁胺均能在一定程度上延长多西他赛治疗后疾病进展的CRPC患者的生存时间。2014年Bianchini在欧洲癌症杂志上发表了其研究结果〔23〕，他们对应用多西他赛及阿比特龙后疾病继续进展的患者再应用恩杂鲁胺，研究结果显示仅有少部分患者在多西他赛和阿比特龙治疗后获得了PSA的下降。2014年欧洲泌尿外科杂志上，Schrader等〔24〕公布了他们贯序用药的研究结果。他们的研究方案是对于多西他赛治疗及后续阿比特龙治疗均耐药的患者继续应用恩杂鲁胺。上述研究结果表明贯序应用阿比特龙及恩杂鲁胺对CRPC患者来说没有获得明显的治疗效果。认为阿比特龙与恩杂鲁胺之间可能存在着交叉耐药。

综上所述，在多西他赛治疗后，可以继续应用阿比特龙或恩杂鲁胺两者中的一种继续治疗，一旦对这两种药物之一出现了耐药，再更换另一种药物的治疗效果将十分有限。

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R737.25

A

1005-9202(2015)09-2584-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.132

王春喜(1962-)，男，教授，博士生导师，主要从事泌尿系肿瘤和医用高分子降解材料研究。

刘兆博(1989-)，男，在读硕士，主要从事泌尿系肿瘤和医用高分子降解材料研究。

〔2014-03-15修回〕

(编辑 袁左鸣/滕欣航)