冠状动脉侧支循环与冠心病危险因素的相关性

冠状动脉侧支循环与冠心病危险因素的相关性

谢飞赵学忠

(吉林大学第一医院心血管疾病治疗中心，吉林长春130021)

关键词〔〕冠状动脉侧支循环；冠心病

中图分类号〔〕R541.4〔文献标识码〕A〔

通讯作者：赵学忠(1956-)，男，教授，主任医师，主要从事高血压与冠心病临床诊治及发病机制研究。

第一作者：谢飞(1988-)，男，在读硕士，主要从事高血压与冠心病临床诊治及发病机制研究。

冠状动脉侧支循环是慢性或反复心肌缺血一种代偿机制。当出现冠心病或动脉硬化性疾病时，危险因素的控制仍对疾病的进展及预后产生重要影响。这些危险因素可分为可改变及不可改变的因素，可改变因素包括：高血压、糖尿病(DM)、高血脂、吸烟、缺乏运动等，不可改变因素包括：年龄、性别及遗传等。大量的研究结果揭示了冠心病危险因素与冠状动脉侧支循环的形成存在密切的关系。

1冠状动脉侧支循环简介

1.1冠状动脉侧支循环及其临床意义生理状态下冠状动脉及其分支之间存在着许多侧支或吻合支，是一种潜在的管道，这些侧支或吻合支在冠状动脉供血良好时并不参与冠状动脉的循环。当冠脉狭窄导致心肌缺氧的情况下，侧支循环开放并发挥一定代偿功能。冠状动脉侧支循环建立可以在一定程度上增加冠状动脉血流储备，降低急性冠脉事件后的死亡率，预防和延缓缺血性心脏病和室壁瘤的形成、减轻冠状动脉再通后的再灌注损伤,增加侧支循环能减少冠脉闭塞后心肌梗死的数量，对冠脉狭窄病人起到了重要的功能和预后价值。

1.2冠状动脉侧支循环形成种类(1)冠状动脉内侧支循环:指同一支冠状动脉分支之间形成的吻合支。(2)冠状动脉间侧支循环:指冠状动脉三大主支之间的吻合。(3)冠状动脉外侧支循环:指心肌的Thebeian系统、心肌窦状隙等,不仅与心腔相通,同时与毛细血管床、小动脉及小静脉有广泛的联系,是冠脉侧支循环的辅助部分,占次要地位。

1.3冠状动脉侧支循环形成的方式(1)血管新生，是指毛细血管的新生,其重要特征是内皮下无平滑肌细胞分布,故毛细血管较脆弱,不能提供有效的血液灌注。低氧是刺激血管新生的一个较为强烈的因素。心内膜下侧支循环形成的主要方式可能是血管新生。(2)动脉生成，是指发育完好,具有动脉中膜的新生小动脉。当心外膜的血管狭窄或闭塞时，在冠脉远近两端产生一个压力阶差,此剪切压力可激活中小动脉的内皮细胞,并产生各种生长因子和细胞因子促进侧支循环的形成。动脉生成是心外膜侧支血管形成的主要方式,大多数血管造影下可见的侧支血管都是由动脉生成这一方式所产生〔1〕。

1.4冠状动脉侧支循环形成的条件在许多临床及基础研究中证实冠状动脉狭窄或完全闭塞后所累及的部位形成侧支循环。从多年来对冠心病的研究中可发现,反复心绞痛的患者发展为心肌梗死的比率低于初发心绞痛的患者,认为这种差异是由于侧支循环的存在。Helisch等〔2〕将狗的左回旋支(LCX)闭塞，并动态观察了2~16 w,结果表明,与对照组相比较，LCX闭塞组侧支循环形增加了14倍。动物实验〔3〕发现,80%~90%以上的冠状动脉狭窄才能刺激侧支循环建立。Matsuo等〔4〕报道只有当冠脉狭窄高于90%的患者才出现侧支循环,而当冠脉完全闭塞时是侧支循环形成的最强刺激。冠状动脉狭窄所致缺血或梗死是局部心肌形成侧支循环的一个主要的启动因子,但血管生成是一个由多因素共同完成，其过程复杂,有些作用环节的机制仍在进一步深入研究中。

1.5冠状动脉侧支循环形成的调控机制(1)血管内皮细胞:当心肌细胞缺血缺氧时,血管内皮细胞发生形态和功能的改变,参与疾病病理损伤的同时,作为缺血的适应性反应,促进侧支血管形成以达到更新供血。内皮细胞可分泌多种细胞生长因子,如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(aFGF,bFGF)、B型转化生长因子(TGF-B)和胰岛素样生长因子(IGF)-1等,参与调节细胞的增殖与分化,促进新生血管的形成。 (2)VEGF：VEGF是目前已知作用最强的内源性血管生长因子。它是一种肝素结合生长因子,由两条相同肽链通过二硫键构成的高度保守的同源二聚体糖蛋白。VEGF可由多种细胞直接分泌而成，如内皮细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞(SMC)和骨骼肌细胞。目前已知的参与血管生成的有VEGF-1、VEGF-2、VEGF-4，其受体有三种:FLT-1、FLT-2(FLK-1/KDR)、FLT-4。前两种在血管内皮细胞表达,能特异性的与VEGF高度结合,提示VEGF在促内皮增殖、促血管生长作用方面强大的功能。VEGF在体外作为内皮细胞的强力丝裂剂,具有血管内皮细胞特异性,促进血管内皮细胞的再生，而对SMC无作用。VEGF在体内刺激毛细血管形成，并增加血管通透性,具有强大的促进新血管生成作用。当血管狭窄或闭塞时，内皮细胞被激活，释放VEGF-A及bFGF，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等，能趋化单核细胞侵入皮下，使单核细胞分化成熟为巨噬细胞，释放多种生长因子和细胞因子， 包括VEGF、FGF、 表皮生长因子、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素1等，这些分子能进一步促进VEGF表达，促进内皮细胞及SMC增殖和迁移，促进细胞外基质的溶解及单核细胞与内皮细胞的黏附，在侧支循环的形成中起重要作用。(3)FGF：FGF也称肝素结合生长因子,由内皮细胞、SMC和单核巨噬细胞合成分泌。Folkman等〔5〕早期研究发现FGF不仅作用于血管内皮细胞，而且对血管SMC也有强烈地促有丝分裂作用。此后大量研究证实了FGF可广泛参与血管新生过程。主要作用有：促进血管内皮细胞的增殖和迁移；促进基底膜的降解；促进内皮细胞形成管腔。通过促进血管SMC增殖及新生血管的重构，而参与动脉生成过程。(4)一氧化氮(NO):作为一个重要的扩张血管物质及信号递质,NO在冠脉侧支的形成中起重要作用。NO是内皮细胞中氨基酸转化过程中内皮NO合酶(eNOS)所催化产生的副产品,NO能够通过舒张小血管来调节侧支循环的功能,还可以介导VEGF的血管生成作用。动物实验证实NOS对冠状动脉侧支循环形成的作用主要通过促进血管新生这一机制〔6〕。心肌细胞缺血缺氧的情况下可刺激内皮细胞NO的分泌，进而促进冠脉侧支循环的建立和开放。

2冠状动脉侧支循环与冠心病危险因素

2.1年龄与冠状动脉侧支循环年龄是动脉硬化以及冠心病一个不可控制的危险因素，缺血性心脏病的发病率及死亡率在老年患者中更高〔7〕。Hsu等〔8〕通过研究发现年龄可能对冠脉侧支循环发展产生负面影响。随着年龄增大细胞内皮eNOS功能失调、NO的降低及增加的氧化应激反应可能抑制了冠脉侧支循环的建立。Faber等〔9〕研究发现16、24、31个月大的小鼠侧支循环建立低于3个月大的小鼠，并指出随着年龄的增加，侧支循环的数量及直径有所减小，且血管曲折度的增加显著的抑制侧支循环，并认为这种改变是由于eNOS信号的功能失调及侧支血管重塑功能受损所致。随着年龄的增大，eNOS/NO的活性及生物利用度逐渐降低〔10〕，而eNOS的激活有助于剪切应力变化所诱导的侧支循环重构。另一方面，血管的氧化应激随着年龄的增长而增加，〔NAD(P)H〕被认为是一个主要的血管内过氧化物。氧化应激可使内皮细胞eNOS解耦联，抑制了NO的生物利用度，而NO既是正常血管功能所必须的，又在侧支循环建立过程中起到重要作用。而氧化应激对侧支循环的抑制可被NAD(P)H氧化酶拮抗剂夹竹桃麻素终止〔11〕。此外，Rivard等〔12〕通过制作动物缺血模型发现年龄较大动物的血管新生与年龄小的动物相比较差，而组织中VEGF的表达也随年龄增大而减少，提示高龄导致VEGF的表达减少抑制侧支循环的建立。

2.2高脂血症与冠状动脉侧支循环脂质代谢异常导致血管内皮损伤，是冠心病最重要的危险因素。Aras等〔13〕研究发现脂蛋白a水平与冠脉侧支循环发展程度呈现负相关。黄彦博〔14〕对侧支循环的研究中发现甘油三酯水平与侧支循环Rentrop评级呈现负相关。Duan等〔15〕发现给予高胆固醇饮食组大鼠较饮食控制组血清低密度脂蛋白(LDL)水平高，且侧支血管形成明显减弱，并认为内皮细胞的损伤造成侧支血管建立减弱。增高的脂蛋白中，尤其是氧化修饰的ox-LDL和胆固醇，可对动脉内膜造成功能性伤害。ox-LDL通过血凝素样氧化型LOX-1上调单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和活化丝裂原激活的蛋白酶(MAPK),驱动单核细胞黏附于血管内皮细胞并转化成为巨噬细胞,吞噬ox-LDL形成泡沫细胞，堆积于血管壁形成脂质条纹，进而损伤内皮细胞〔16〕。ox-LDL通过减少bFGF的表达，以及使eNOS/Akt活性受损〔17〕，抑制了血管新生岁所需的两个基本过程：内皮细胞的增殖和迁移。Jin等〔18〕认为LDL对于血管新生的损伤呈剂量依赖，发现LDL使VEGF受体(VEGF1/VEGFR2)表达下降及退化，导致内皮细胞对VEGF的反应迟钝，其中VEGF2主要参与血管新生过程。LDL还可以使细胞内活性氧产生增加,激活核转录因子(NF-κB)引发细胞凋亡。氧化型胆固醇可对内皮细胞、平滑肌细胞等多种细胞均可产生有细胞毒作用,还能够诱导淋巴细胞的凋亡〔19〕。此外，油酸亦对冠脉侧支循环的形成产生不利影响。Davda等〔20〕研究体外细胞培养和离体动脉环的试验提示油酸可以降低eNOS的活性，引起NO产生减少，进而抑制了冠脉侧支循环的开放。

2.3吸烟与冠状动脉侧支循环烟草中含有超过4 000种可能对冠脉侧支循环有影响的化学成分，尼古丁是烟草中生物碱的主要成分，研究认为尼古丁导致动脉内皮细胞功能紊乱，表现在内皮依赖性的血管舒张功能受损，是冠心病独立的危险因素。Koerselman等〔20〕发现吸烟促进侧支循环的形成，但与吸烟史的长短无关。吸烟可以被看作是一种急性缺血性刺激物，诱导血管生成和侧支生长〔21〕。研究结果发现尼古丁是一种有效的血管生成剂，通过血管内皮细胞的内源烟碱胆碱能途径参与生理及病理性血管新生，激活内皮细胞与单核细胞在血管新生过程中的相互作用。另一方面，香烟的烟雾中的尼古丁可诱导多种细胞生长因子的分泌，如血管VEGF和bFGF等〔22，23〕。戴冠东等〔24〕提示香烟中尼古丁能促进VEGF的表达并促进侧支循环的产生。

而葛雷等〔25〕研究得出吸烟患者侧支循环形成能力较非吸烟患者差，认为这种现象是由于吸烟导致内皮细胞功能障碍有关。动物及临床实验证实，吸烟主要通过超氧化作用和其他反应性氧物质(ROS)使NO活性降低或失活。另报道指出吸烟除可影响内皮细胞功能外，还可降低VEGF受体(sFlt-1)的浓度〔26〕，内皮细胞上 Flt-1激活介导血管新生过程受到抑制。香烟中化学成分较多，与侧支循环的关系仍需进一步研究及探讨。

2.4高血压与冠状动脉侧支循环高血压是冠心病主要的可控制的独立危险因素,在我国已成为高发生率、高致残率和高致死率的疾病之一。有研究〔27，28〕提示高血压对侧支循环产生积极影响。Shu等〔29〕发现较高的舒张压有利于冠脉侧支循环的形成及发展，并认为大多数冠状动脉的灌注发生于舒张期，而舒张期血流对于内皮细胞产生的剪切力促进了侧支循环的进展。物理剪切力的增加对侧支循环形成的巨大影响已被证实，并通过深入研究揭示了剪切应力诱发的钙通道Trp V4刺激了血管的新生〔29〕。流体的剪切力与流速相关，高血压状态下血流速率及血流量的变化可引起血管管壁剪切力的增加，刺激NO的产生和MCP-1,促使单核细胞在侧支重塑中发挥关键作用。长期高血压状态下彼此连接的小动脉壁张力和切应力增加导致内膜和中膜均增厚等血管重构的表现，顺应性下降,增加了冠状动脉近端与远端之间的压力差,使得冠状动脉间本来存在的小动脉开放,侧支循环形成增加。此外，高血压患者左室壁厚度增加,而肥厚心肌中冠状动脉间的侧支管腔更大，管腔吻合增加。一些学者认为在血压升高使心肌的需氧量增加,从而启动了侧支血管的形成或开放〔27〕。

2.5运动与冠状动脉侧支循环1957年,Eckstein〔31〕通过实验提出运动可促进侧支循环形成。这对后来的研究起到了巨大的推动作用。运动可以更大程度地增加冠状动脉侧支循环的发展，在心肌需氧量提升时为侧支循环依赖区心肌提供更多血流。Roth等〔32〕发现中等强度和大强度运动训练后侧支循环依赖区心肌收缩期室壁厚度和冠状动脉储备都明显增加。Gustafson等〔33〕发现一次性急性运动可以增强肌肉中VEGF mRNA的表达,这与对照组相比增加了178%，且运动能够同时增强bFGF的表达。Fujita等〔34〕推断长期的运动计划对于冠心病患者侧支循环的发展有利，提出运动应激与缺血刺激了侧支循环的开放。运动状态之下,与新生血管相关的多肽生长因子，如VEGF及bFGF等表达增加，从而促进新生血管形成。运动状态过程中β肾上腺素能受体活性提升,有助于扩张侧支循环,而B受体阻滞剂可抑制这一效应〔34〕。运动训练增加心肌耗氧量,产生短暂心肌相对缺血从而触发侧支循环的形成。

但另一方面，一些通过利用冠脉造影技术的实验并没有支持运动对于冠心病患者侧支循环的发展。有研究〔35〕对1 979例初发急性心肌梗死患者进行7个月高强度的运动训练，冠脉造影结果并未发现由运动带来冠脉侧支循环在数量及程度上的变化。而后一系列的研究在于评估高强度的运动及低脂饮食对于冠心病的进展、侧支循环的发展以及心脏灌注的影响。结果发现运动计划及低脂饮食能够显著减缓冠心病的进展，降低介入治疗的风险，但对于侧支循环无明显影响〔36〕。但施以运动干预组的患者心脏症状减少，铊成像显示心肌缺血减少，冠心病进展被延缓，这些研究认为运动延缓了冠心病的进展，从而降低了侧支循环形成的速度。结合上述实验推测运动可能促进了冠脉造影不可见的侧支循环的发展。

2.6DM与冠状动脉侧支循环DM患者发生急性心肌梗死比非DM心肌梗死高2~3倍，且死亡率更高。2型糖尿病是以高糖血症、胰岛素抵抗及脂质代谢紊乱为基本代谢特征，它们导致了内皮功能受损，包括血管扩张剂合成的减少，如NO、前列环素及内皮超极化因子(EDHF),内皮缩血管因子增加，如内皮素-1(ET-1)以及增加了血管的通透性〔37，38〕。Abaci 等〔39〕推测DM可抑制冠脉侧支循环的形成及开放。

高糖血症通过非酶糖化和氧化应激反应可引起内皮细胞和组织结构功能的改变。高糖激活蛋白激酶C(PKC)信号通路，抑制NOS的活性，使NO合成减少〔40〕。另外还通过己糖胺途径，抑制胰岛素受体(IR)/胰岛素受体底物(IRS)/AKt信号通路，导致eNOS活性下调，从而抑制CCVs的建立〔41〕。

胰岛素可通过激活PI3K-Akt信号和下游eNOS的丝氨酸磷酸化促进NO的释放。而胰岛素抵抗的一个显著特征是降低PI3K信号表达，从而抑制NO释放。胰岛素缺乏或抵抗使心肌细胞VEGF及VEGF受体mRNA表达下降也导致侧支循环的建立不足。Rivard等〔42〕研究发现，1型糖尿病小鼠的缺血性肌肉中VEGF蛋白及mRNAs减少。Chou等〔43〕研究发现胰岛素抵抗的DM患者，VEGF mRNA在心肌细胞表达减少40%，VEGFR2/KDR在心肌细胞表达减少70%。

Waltenberger等〔44〕发现较正常人相比，DM人单核细胞的迁移能力明显降低。单核细胞在心肌细胞缺氧时聚集于血管内皮，并分泌基质降解物质，如基质金属蛋白酶(MMPs)促进血管重塑，还可分泌其他的细胞因子，可促SMC增殖以并促进侧支循环的建立。单核细胞表达有Flt-1，与VEGF-A具有高度的亲和力，而DM患者存Flt-1介导信号传导缺陷，VEGF-A刺激的单核细胞迁移能力下降是DM患者冠脉病变时侧支循环缺乏的部分原因。

2.7肥胖与冠状动脉侧支循环许多资料表明，冠心病患者的平均体重较非冠心病患者高，肥胖是冠心病的危险因素，WHO将体重指数(BMI)≥30 kg/m2定义为肥胖。Yilmaz等〔45〕研究发现BMI≥30 kg/m2的冠心病患者侧支循环较BMI正常患者差，并认为胰岛素抵抗扮演了重要角色。胰岛素抵抗是与肥胖最为相关的症状,是肥胖引起代谢失调的基础。脂肪组织不仅是机体贮存能量、维持代谢稳态的重要场所,还具有重要的内分泌功能.肥胖时脂肪组织的分泌功能发生一系列变化，最重要的抗胰岛素抵抗因子脂联素的分泌减少，而促进胰岛素抵抗的因子分泌增加，如瘦素、抵抗素、视黄醇结合蛋白4(RBP4)。脂肪细胞还通过释放游离脂肪酸降低周围组织胰岛素受体的数目及亲和力，降低组织对糖的利用，使胰岛素生物学效用被削弱。肥胖导致胰岛素抵抗由多因素共同作用，进一步机制仍在研究中。

综上所述，冠状动脉侧支循环的形成与开放可对冠心病尤其急性心肌梗死患者的预后起到重要作用。一些研究证实冠状动脉侧支循环与吸烟、运动、高血压、肥胖、高血脂及DM等冠心病危险因素存在一定相关性，但不同的实验结果存在差异，尚未给出统一的结论。而冠状动脉侧支循环的形成是一个复杂的、多因素相互参与的过程，其形成机制仍需进一步探索，进一步收集临床数据并进行统计学分析可能会更好地揭示冠脉侧支循环与动脉硬化危险因素的相关性。

3参考文献

1Heil M,Schaper W.Influence of mechanical,cellular,and molec-ular factors on collateral artery growth(arteriogenesis)〔J〕.Circ Res,2004;95(5):449-58.

2Helisch A,Schaper W.Arteriogenesis:the development and growth of collateral arteries 〔J〕.Microcirculation,2003;10(1):83-97.

3Tongers J,Roncalli JG,Losordo DW.Role of endothelial progenitor cells during ischemia-induced vasculogenesis and collateral formation 〔J〕.Microvasc Res,2010;79(3):200-6.

4Matsuo Y,Imanishi T,Hayashi Y,etal.The effect of endothelial progenitor cells on the development of collateral formation in patients with coronary artery disease〔J〕.Int Med,2008;47(3):127-34.

5Folkman J，Klagsburn M.Angiogenie factors〔J〕.Science,1987；235(4787)：442-7.

6Amano K,Matsubara H,Iba O,etal.Enhancement of ischemia-induced angiogenesis by eNOS overexpression 〔J〕.Hypertension,2003；41(1):156-62.

7Lloyd-Jones D,Adams RJ,Broun TM，etal.Heart disease and stroke statistics——2010 update:a report from the American Heart Association 〔J〕.Circulation，2010;121(7):e46-e215.

8Hsu PC1,Juo SH,Su HA，etal.Predictor of poor coronary collaterals in elderly population with significant coronary artery disease〔J〕.Am J Med Sci，2013;346(4):269-72.

9Faber JE,Zhang H,Lassance-Soares RM，etal.Aging causes collateral rarefaction and increased severity of ischemic injury in multiple tissues〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011;31(8):1748-56.

10Wang M,Monticone RE,Lakatta EG.Arterial aging:a journey into subclinical arterial disease〔J〕.Curr Opin Nephrol Hypertens，2010;19(2):201-7.

11Stolk J,Hiltermann TJ,Dijkman JH，etal.Characteristics of the inhibition of NADPH oxidase activation in neutrophils by apocynin,a methoxy-substituted catechol〔J〕.Am J Respir Cell Mol Biol，1994;11(1):95-102.

12Rivard A,Fabre JE,Silver M，etal.Age-dependent impairment of angiogenesis〔J〕.Circulation，1999;99(1):111-20.

13Aras D,Geyik B,Topaloglu S,etal.Serum level of lipoprotein(a) is inversely associated with the development of coronary collateral circulation〔J〕.Coron Artery Dis,2006;17(2):159-63.

14黄彦博.冠心病相关临床因素以及生长分化因子15(GDF-15)与冠状动脉侧支循环的相关性研究〔D〕.上海：复旦大学，2009：1-32.

15Duan J,Murohara T,Ikeda H，etal.Hypercholesterolemia inhibits angiogenesis in response to hindlimb ischemia:nitric oxide-dependent mechanism〔J〕Circulation，2000;102(19-3):Ⅲ70-6.

16Takahashi H,Hara K.Cardiovascular diseases and oxidative stress〔J〕.Rinsho Byoroi，2003;51(2):133-9.

17Chavakis E,Dernbach E,Hermann C,etal.Oxidized LDL inhibits vascular endothelial growth factor-induced endothelial cell migration by an inhibitory effect on the Akt/endothelial nitric oxide synthase pathway〔J〕.Circulation，2001；103(16):2102-7.

18Jin FY,Hagemann N，Brockmeieir V,etal.LDL attenuates VEGF-induced angiogenesis via mechanisms involving VEGFR2 internalization and degradation following endosome-trans-Golgi network trafficking〔J〕.Angiogenesis，2013；16(3)：625-37.

19Gregorio-King CC,Gough T,Van Der Meer GJ,etal.Mechanisms of resistance to the cytotoxic effects of oxysterols in human leukemic cells〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol，2004;88(3):311-20.

20Davda RK,Stepniakowski KT,Lu G,etal.Oleic acid inhibits endothelial nitric oxide synthase by a protein inasEC-independent mechanism〔J〕.Hypertension,1995;26(5):764-70.

21Koerselman J,De Jaegere PP,Verhaar MC,etal.Coronary collateral circulation:the effects of smoking and alcohol〔J〕.Ather-osclerosis,2007;191(1):191-8.

22Heeschen C,Weis M,Cooke JP.Nicotine promotes arteriogenesis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2003;41(3):489-96.

23Bonnefontr D,Bastard JP,Jaudon MC,etal.Consequences of the diabetic status on the oxidant/antioxidant balance〔J〕.Diabetes Metab,2000;26(3):163-76.

24戴冠东,刘国辉,刘东云，等.尼古丁对大鼠骨折愈合及血管内皮生长因子表达影响的实验研究〔J〕.中华临床医师杂志，2013;8(32)：3431-4.

25葛雷，葛俊波，钱菊英，等.吸烟对冠状动脉侧支血管形成影响的临床研究〔J〕.上海医学，2003;26(9):628-31.

26Cai H,Harrison DG.Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases:the role of oxidant stress〔J〕.Circ Res,2000;87(10):840-4.

27Belgore FM，Lip GY，Blann AD.Vascular endothelial growth factor and its receptor,Flt-1,in smokers and non-smokers〔J〕.Br Jiomed Sci,2000;57(3):207-13.

28Kyriakides ZS,Kremastinos DT,Miehelakakis NA,etal.Coronary collateral circulation in coronary artery disease and systemic hypertension〔J〕.Am J Cardiol,1991;67(8):687-90.

29Shu W，Jing J,Fu LC，etal.The relationship between diastolic pressure and coronary collateral circulation in patients with stable angina pectoris and chronic total occlusion〔J〕.Am J Hypertens，2013;26(5):630-5.

30Pipp F,Boehm S,Cai WJ,etal.Elevated fluid shear stress enhances postocclusive collateral artery growth and gene express-ion in the pig hind limb〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004;24(9):1664-8.

31Eekstein RW.Effect of exereise and coronary artery narrowing on coronary collateral circulation〔J〕.Circ Res,1957;5(3):230-5.

32Roth DM,White FC,Niehols ML,etal.The effect of long-term exercise on myocardial function and coronary arfery collateral development after gradual coronary occlusion in pigs〔J〕.Circulation,1990;82(5):1778-89.

33Gustafsson T,Puntsehart A,Kaijser L,etal.Exercise-induced ex-pression of angiogenesis-related transcription and growth factors in human skeletal muscle〔J〕.Am J Physiol,1999;276(2Pt2):H679-85.

34Fujita M,Sasayama S.Coronary collateral growth and its therapeutic application to coronary artery disease〔J〕.Circ J,2010;74(7):1283-9.

35Traverse JH,Altman JD,Kinn J,etal.Effect of beta-adrenergic receptor blockade on blood flow to collateral-dependent myocardium during exercise〔J〕.Circulation,1995;91(5):1560-7.

36Nolewajka AJ,Kostuk WJ,Rechnitzer PA,etal.Exercise and human collateralization:an angiographic and scintigraphic assessment〔J〕.Circulation,1979;60(1):114-21.

37Niebauer J,Hambrecht R,Velich T,etal.Attenuated progression of coronary artery disease after 6 years of multifactorial risk intervention:role of physical exercise〔J〕.Circulation,1997;96(8):2534-41.

38Guerci B,Böhme P,Kearney-Schwartz A,etal.Endothelial dysfunction and type 2 diabetes.Part 2:altered endothelial function and the effects of treatments in type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Metab，2001;27(4-1):436-7.

39Abaci A，Oguzhan A，Kahraman S.Effect of diabetes mellitus on formation of coronary collateral vessels〔J〕.Circulation,1999：99(17)：2239-42.

40Melidonis A，Tournis S，Kouvaras G.Comparison of coronary collateral circulation in diabetic and nondiabetic patients suffering from coronary artery diease〔J〕.Clin Cardiol,1999;22(7):456-71.

41Federici M,Menghini R,Mauriello A,etal.Insulin-dependent acti-vation of endothelial nitric oxide synthase is impaired by O-linked glycosylation modification of signaling proteins in human coronary endothelial cells〔J〕.Circulation,2002;106(4):466-72.

42Rivard A,Silver M,Chen D,etal.Rescue of diabetes-related impairment of angiogenesis by intramuscular gene therapy with adeno-VEGF〔J〕.Am J Pathol,1999;154(2):355-63.

43Chou E,Suzuma I,Way KJ,etal.Decreased cardiac expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in insulin-resistant and diabetic states:a possible explanation for impaired collateral formation in cardiac tissue〔J〕.Circulation,2002;105(3):373-9.

44Waltenberger J,Lange J,Kranz A.Vascular endothelial growth factor-A-induced chemo taxis of monocytes is attenuated in patients with diabetes mellitus:A potential predictor for the individual capacity to develop collaterals〔J〕.Circulation，2000;102(2):185-90.

45Yilmaz MB,Biyikoglu SF,Akin Y，etal.Obesity is associated with impaired coronary collateral vessel development〔J〕.Int J Obes Relat Metab Disord，2003;27(12):1541-5.

〔2014-01-15修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)