坤泰胶囊在围绝经期综合征中的应用

陈继明， 高红艳， 丁 屹， 邓 洋， 李 沁， 王 清， 袁 霞， 林星光

（1.苏州大学附属第三医院妇产科，江苏 常州213003；2.江苏大学附属金坛医院妇产科，江苏 金坛213200；3.山西省太原市妇幼保健院妇产科，山西太原030012；4.华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，湖北武汉430030）

［综 述］

坤泰胶囊在围绝经期综合征中的应用

陈继明1， 高红艳1， 丁 屹2， 邓 洋3， 李 沁1， 王 清1， 袁 霞2， 林星光4*

（1.苏州大学附属第三医院妇产科，江苏 常州213003；2.江苏大学附属金坛医院妇产科，江苏 金坛213200；3.山西省太原市妇幼保健院妇产科，山西太原030012；4.华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，湖北武汉430030）

坤泰胶囊在妇产科临床中的应用时日已久。众多的临床研究已充分肯定了坤泰胶囊的疗效与安全性。作为国药准字号复方中成药制剂，坤泰胶囊不仅对生理性的围绝经期综合征疗效显著，而且在非生理性的围绝经期综合征的治疗方面，也取得了良好的临床效果。随着基础研究的不断深入以及临床随机对照研究 （RCT）的不断开展，坤泰胶囊在临床中的应用范围也必将日益广泛。目前的研究已经充分肯定了坤泰胶囊在各类围绝经期综合征治疗中的作用，本文将概括总结坤泰胶囊在围绝经期综合征中的应用进展。

坤泰胶囊；围绝经期综合征；卵巢早衰；促性腺激素释放激素激动剂 （GnRH-a）；反向添加治疗

传统意义上的围绝经期综合征是指妇女在围绝经期和绝经后期由于卵巢功能生理性衰退，导致激素水平下降，从而出现的潮热、出汗、烦躁、失眠、关节疼痛及性欲下降等一系列严重影响患者生活质量的症状，严重者可引发心血管疾病、萎缩性尿道炎、阴道炎、骨质疏松、骨折、肥胖症及老年性痴呆等［1］。广义的围绝经期综合征则指各种原因引起的卵巢功能衰退、抑制或丧失，导致机体雌激素缺乏，从而引起上述一系列的症状。这种广义的围绝经期综合征不仅包括生理性的卵巢功能衰退引起的传统意义上的围绝经期综合征，更包含病理性的卵巢功能衰退 （卵巢早衰）及医源性的卵巢功能抑制或丧失的范畴 （如GnRH-a治疗或妇科手术对卵巢功能的破坏）［2］。激素补充治疗 （HRT）可有效缓解各种围绝经期症状，但由于HRT对乳腺及子宫内膜可能存在一定的影响，患者往往存在顾虑。且HRT存在着各种禁忌症与慎用情况，部分患者不愿接受或不宜采用这种以雌激素为基础的HRT［3］。祖国传统中医药治疗围绝经期综合征由来已久，且颇具疗效。坤泰胶囊作为复方中药制剂，已用于治疗此类疾病［4］。近年来，众多学者应用坤泰胶囊治疗各类围绝经期综合征，均取得了良好的临床效果。本文将在文献复习的基础上，主要围绕坤泰胶囊在各种原因导致的围绝经期综合征中的应用进展进行归纳与总结。

1 围绝经期综合征的病因病机与坤泰胶囊的功能主治

1.1 围绝经期综合征的病因病机 中医将围绝经期及绝经早期称为 “七七之年”。多数学者认为处于更年期的女性随着年龄的增长，此时肾气渐衰，精血渐亏，终至冲任亏虚，天癸渐竭，阴阳失调，经脉失于濡润，进而导致其它脏腑功能的紊乱，生殖器官及乳房逐渐萎缩，行将步入老年，出现一系列临床症状，即围绝经期综合征。其原因在于肾气自然衰减，天癸虚少，冲任脉虚，亦是肾气-天癸-冲任-子宫生殖轴减退之结果［5］。围绝经期综合征属绝经前后诸证、郁证、脏躁范畴，其发病机理主要为肾气渐衰、冲任亏虚、精血不足、肝失所养，形成阴阳俱虚［6-8］。肾虚是本病的核心病机，肾虚又有阴虚和阳虚的不同，由于阴阳互根，日久阴损及阳，阳损及阴，出现阴阳两亏。肾为先天之本，五脏六腑之根，肾虚必然影响心、肝、脾功能，发生多种病理改变［9］。因此，围绝经期综合征应是以肾虚为根本的导致多脏腑病理改变，脏腑功能失常而出现的诸多证候。围绝经期综合征的治疗应在补肾基础上兼活血化瘀，调节阴阳，标本兼顾。而非自然状态下 （如卵巢早衰或医源性因素导致）的围绝经期综合征的发病原因虽然有别于这种自然状态下的围绝经期综合征，但是两者的病理状态相似，因而治疗上也是辩证统一的。

1.2 坤泰胶囊的主要成分与功能主治 作为复方中成药制剂，坤泰胶囊含熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩、茯苓

6味中药成分，具有滋阴降火、安神除烦、调节阴阳的作用，标本兼治，从而可有效改善各种围绝经期症状，提高围绝经期妇女的生活质量［2］。坤泰胶囊组方由 《伤寒杂病论》303条中黄连阿胶汤化裁而来，具滋阴养血、清虚热、安神除烦之功效。其主要成分由上述6味中药组成：熟地甘温，为滋阴养血、填精益髓之要药。黄芩、黄连清热燥湿，泻火解毒；白芍敛阴，两药养营血以安神；茯苓益心脾，交心肾以安神。熟地与白芍、阿胶相伍，酸苦涌泻以清火，茯苓益心脾宁心神，并可制熟地滋腻碍脾之性。全方主治肾阴不足、虚火内生而致的绝经前后诸征［5］。

2 坤泰胶囊在自然状态的围绝经期综合征中的应用

2.1 坤泰胶囊对围绝经期综合征疗效显著 近年来，众多学者使用坤泰胶囊治疗围绝经期综合征，取得了显著的临床效果。赵春梅等［10］的一项国内首次针对绝经综合征多中心、随机、盲法、安慰剂对照临床试验共募集了345例绝经综合征妇女 （平均年龄51.56岁），研究结果显示，坤泰胶囊治疗绝经综合征安全有效。王小云［11］等组织的另一项7中心，2×2析因设计，随机对照研究，将424例绝经综合征妇女纳入，治疗组采用坤泰胶囊4粒tid治疗，结果表明坤泰胶囊治疗绝经综合征疗效显著。王绍海等［12］将136例绝经后围绝经期综合征妇女随机分为坤泰胶囊组及雌激素组，坤泰组治疗方案为口服坤泰胶囊4粒，tid；而雌激素组为口服戊酸雌二醇1 mg/d，倍美力0.45 mg/d，或利维爱1.25 mg/d，疗程共12月。研究结果显示，坤泰胶囊治疗绝经相关症状在第3、9月时间点与各激素组疗效无显著性差异。栾燕秋等［13］的一项随机双盲双模拟平行临床试验也证实了坤泰胶囊治疗围绝经期妇女症状的疗效与小剂量雌激素相似。季颖［14］等的研究结果表明，坤泰胶囊能明显改善更年期综合征患者性生活困难症状，包括性欲下降、性交痛和性欲丧失，同时用药2周即可出现效果，用药后4周疗效显著。随着用药时间的延长，改善情况更加明显，用药后2周及4周的总有效率分别为47%和82%。因而认为，坤泰胶囊可作为改善以性生活困难为首要症状的更年期综合征的一种新的选择。张婧等［15］的一项有关坤泰胶囊对绝经早期妇女生活质量影响的研究显示，在改善生活质量方面，坤泰胶囊的效果与激素相似，两者均在治疗3个月显著改善了绝经妇女的血管舒缩症状、心理状态和生理状态。而陈蓉等［16］的一项两中心随机、双盲、双模拟平行对照研究也证实，坤泰胶囊 （4粒，tid）的疗效与戊酸雌二醇 （0.5mg/d）相似，应用于绝经过渡期及绝经后期患者，均能有效地缓解更年期症状，但对绝经过渡期患者效果更为明显。提示坤泰胶囊治疗更年期综合征与患者的卵巢功能状态有关，可能改善绝经过渡期患者的卵巢功能。陈蓉等［16］另一项研究则显示，坤泰胶囊对绝经过渡期患者的感觉异常、忧郁、头晕、疲乏、肌肉关节痛、头痛等症状疗效优于小剂量雌二醇，而针对绝经后患者的阴道干涩症状则建议选择雌二醇。该研究表明，雌二醇对绝经后患者阴道干涩的改善作用比坤泰胶囊更为明显，雌激素对较富有雌激素受体的生殖系统萎缩性症状更为有效。鉴于坤泰胶囊与雌二醇改善围绝经期综合征患者临床症状的作用特点不同，建议在临床工作中应针对患者的不同症状，选用不同的药物，或可考虑联合使用坤泰胶囊与雌激素两种药物。

2.2 坤泰胶囊具有良好的安全性 越来越多的研究已经证实［10-15］，坤泰胶囊治疗围绝经期综合征的临床效果与小剂量雌激素相似，但是坤泰胶囊的副反应及临床不良事件的发生率明显低于雌激素。杨芸等［17］的研究采用随机对照观察，以治疗围绝经期综合征的经典药物倍美力作为对照，证明坤泰胶囊治疗女性围绝经期综合征与结合雌激素有相同疗效，但对患者生命体征、肝肾功能、子宫内膜厚度均无明显影响。张庆云等［18］的一项荟萃分析结果显示，坤泰胶囊能有效改善潮热出汗等围绝经期症候群，其作用与雌激素类似，但对患者雌二醇 （E2）水平的影响及不良事件发生率比雌激素明显降低，说明坤泰胶囊更为安全可靠。季颖［14］等的研究也证实，坤泰胶囊能显著改善绝经早期妇女的生活质量，引起乳房胀痛与阴道流血的不良反应相对较少，对患者E2影响不大。陈建美等［19］使用坤泰胶囊治疗围绝经期综合征合并子宫肌瘤的患者，对照组采用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片 （克龄蒙片）治疗，结果显示坤泰胶囊与克龄蒙一样能显著改善潮热出汗等围绝经期症候群，对子宫肌瘤无明显影响；而使用克龄蒙治疗后患者子宫肌瘤明显增大。因而认为，纯中药制剂坤泰胶囊尤其适用于围绝经期综合征症状重合并子宫肌瘤的患者。对一些不愿意或不适宜采用性激素治疗的围绝经期综合征患者可优先考虑坤泰胶囊治疗。

3 坤泰胶囊在卵巢早衰所致的围绝经期综合征中的应用

卵巢早衰 （POF）指年龄小于40岁妇女，闭经4～6月，血卵泡刺激素水平升高 （FSH＞40 IU/L）或伴有性激素水平下降。其共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的围绝经期综合征如烘热、多汗、情绪改变及生殖道萎缩等，发生率约为1%［20］。对于年轻POF患者雌激素水平明显降低，需要激素治疗来改善血管舒缩症状和降低心血管疾病的风险，预防骨质疏松以及改善性功能；并需要考虑其生育问题［21］。POF患者围绝经期综合征症状往往更为严重，HRT用药应较正常年龄绝经后妇女雌激素剂量稍大；推荐HRT应至少用至正常自然绝经年龄，之后按照正常年龄绝经妇女进行管理［22］。因此，年轻POF患者需要长时间大剂量服用激素类药物，患者往往存在较大的顾虑。目前，不少学者尝试将坤泰胶囊应用于POF患者的治疗，取得了满意的效果。

中医研究认为，大部分POF女性存在严重的肾阴虚，并常伴有脾气和肝血不足，采用中医治疗POF十分有效与有益，运用中医药手段进行个体化治疗才能获得最佳疗效［23］。马新想等［24］对43例无生育要求的POF患者使用坤泰胶囊治疗6月，患者围绝期症状明显改善，且治疗后部分患者恢复月经来潮。张凯等［25］研究表明，坤泰胶囊与戊

酸雌二醇治疗POF患者围绝经期症状及骨质疏松症状疗效类似，但是坤泰胶囊水钠潴留、乳房胀痛等不良事件发生率明显低于雌激素，安全性相对较高，易为患者接受。另有一些学者采用坤泰胶囊联合雌孕激素序贯疗法治疗POF，有效改善了患者血清激素水平及围绝经期症状，且联合用药比单纯激素治疗，在改善患者腰膝酸软、心烦易怒、潮热出汗、性欲减退等症状方面更具优势，治愈率更高，疗效更为稳定持久［26-27］。联合治疗3个周期后使用坤泰胶囊维持治疗，患者闭经的复发率更低［28］。刘梅云等［29］应用坤泰胶囊治疗卵巢储备功能下降（DOR）及POF患者，治疗组口服坤泰胶囊 （4粒，tid）；对照组应用戊酸雌二醇片（1mg，qd）连续服用21 d，最后10 d加服微粒化黄体酮（200 mg，qd）。研究结果表明，坤泰胶囊治疗DOR及POF患者，能有效缓解患者的围绝经期症状，其疗效与性激素有等效性，且治愈率优于激素治疗；坤泰胶囊能改善DOR及POF患者的血清性激素水平，有效降低患者的血脂水平。陈冬丽等研究也表明［30］，坤泰胶囊能明显改善DOR或POF患者的围绝经期症状，其总体疗效与HRT相当，但坤泰胶囊副作用小，安全性高，对于不适用或不愿用HRT的DOR或POF妇女提供了一个新的安全有效的选择。

4 坤泰胶囊在医源性因素所致的围绝经期综合征中的应用

4.1 坤泰胶囊有效缓解GnRH-a治疗引起的围绝经期症状子宫内膜异位症 （EMs）的复发特征很突出，术后使用GnRH-a等抑制雌激素合成的药物，使异位内膜萎缩，成为临床常用的预防复发的方法［31］。但是，GnRH-a的长期使用会引起低雌激素所致的围绝经期症状，这往往导致患者放弃治疗。不同方案的反向添加疗法明显改善GnRH-a治疗的依从性，延长了治疗时间［32］。目前已有相关研究证实，坤泰胶囊可有效缓解GnRH-a治疗所致的围绝经期症状［33］。段婧等研究表明［33］，EMs患者术后应用GnRH-a治疗1月后即可出现低雌激素症状，加用坤泰胶囊可有效减轻这种围绝经期症状，且不影响患者血清E2水平。相比雌激素的反向添加治疗，坤泰胶囊阴道出血、乳房胀痛等不良事件的发生率更低，可作为激素慎用或禁用的EMs患者反向添加治疗的一种新的安全有效的选择。

4.2 坤泰胶囊在妇科手术导致的围绝经期症状中的应用一些妇科手术如子宫切除术或卵巢手术，由于破坏卵巢血供或卵巢皮质，可造成卵巢功能早衰，部分患者会因此出现围绝经期综合征［34］。王红英等［35］研究探讨了坤泰胶囊对子宫切除术后妇女卵巢功能及围绝经期症状的影响。结果表明，坤泰胶囊可有效提高子宫切除术后围绝经期综合症患者卵巢功能，改善围绝经期症状，且不良反应明显低于雌激素。叶静婉等的研究也显示［36］，坤泰胶囊对子宫切除术后患者的卵巢功能可起到较好的保护作用。较之安慰剂对照组，坤泰胶囊组患者体内激素水平明显恢复，更年期症状显著减轻，同时阴道细胞成熟值评分亦明显上升。坤泰胶囊为对HRT有顾虑的此类围绝经期综合征患者提供了一种新的选择。

5 结语与展望

众多的临床研究已经充分证实坤泰胶囊在各种围绝经期综合征治疗中的疗效与安全性。随着基础研究与临床RCT的不断深入开展，坤泰胶囊不仅在围绝经期综合征的治疗中发挥越来越重要的作用，而且坤泰胶囊在临床中的应用也必将逐步扩展到妇科生殖内分泌的其他诸多方面。综合目前的研究成果，可以认为，坤泰胶囊治疗围绝经期综合征的临床疗效与小剂量雌激素相当，但其对患者性激素水平的影响明显低于雌激素，且坤泰胶囊在乳房胀痛，阴道出血及总体不良反应发生率等方面存在明显优势。鉴于此，坤泰胶囊治疗围绝经期综合征疗效确切，副作用小，安全性高，尤其适用于激素禁忌、慎用或对激素使用存在顾虑的围绝经期综合征患者。然而，需要指出的是，目前针对坤泰胶囊的临床研究主要集中在自然状态下的围绝经期综合征上，而针对非自然状态下 （如POF或医源性因素所致）的围绝经期综合征的研究尚显不足，需进一步开展大规模的相关临床RCT研究予以证实；此外，坤泰胶囊发挥临床效应的药理作用机制尚未完全阐明，其在妊娠期间使用的安全性以及对妊娠结局的影响目前亦无定论，这些问题均有待进一步研究明确。

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R287

A

1001-1528（2015）11-2478-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.031

2014-10-31

湖北省人口和计划生育委员会资助 （鄂人口科技 ［2013］7号JS-20130010）；常州青年医学创新人才工程项目资助 （常卫科教 ［2010］368号KY201139）

陈继明 （1981—），男，博士，主治医师，研究方向为妇科内分泌与妇科内镜技术，Tel：（0519）68871371，E-mail：cjming @126.com

*通信作者：林星光 （1979—），男，博士，副主任医师，研究方向为妇科内分泌与妇科内镜技术，Tel：（027）83662688，E-mail：1017184831@qq.com