阿托伐他汀联合法舒地尔对不稳定型心绞痛患者血清IL-23水平的影响

阿托伐他汀联合法舒地尔对不稳定型心绞痛患者血清IL-23水平的影响

吕丽丽王光彦1崔红花1王朋2费瑜3

(吉林大学第二医院肿瘤血液科，吉林长春130041)

摘要〔〕目的探讨阿托伐他汀联合法舒地尔对不稳定型心绞痛(UAP)患者血清白细胞介素(IL)-23水平的影响。方法选择该院收治患者80例，其中稳定型心绞痛(SAP)组20例，男12例，女8例，年龄41～62〔平均(56.38±11.66)〕岁；UAP组60例，男36例，女24例，年龄40～65〔平均(56.04±13.37)〕岁。将UAP组配对分成常规治疗组 30例，男18例，女12例，年龄41～63〔平均(55.61±11.62)〕岁；联合治疗组 30例，男18例，女12例，年龄42～65〔平均(56.85±10.27)〕岁；正常对照组20例，来自健康正常人，男15例，女5例，年龄42～60〔平均(55.64±10.41)〕岁。两组均给予扩冠、抗凝、调脂等常规治疗。联合治疗组给予2 ml法舒地尔注射液加入生理盐水50 ml静脉滴注，2次/d，疗程14 d。所有病例入选前及UAP患者治疗后于清晨取肘静脉血，分离血清，于-80℃冰箱保存待测。采取酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清IL-23水平。结果治疗前UAP组血清IL-23水平明显高于SAP组和正常对照组(P<0.01)，SAP组水平略高于正常对照组(P<0.05)。联合治疗组治疗后血清IL-23水平明显低于治疗前 (P<0.01)，常规治疗组治疗后低于治疗前(P<0.05)，联合治疗组治疗后明显低于常规治疗组(P<0.05)。结论IL-23参与了UAP的病理过程，阿托伐他汀联合法舒地尔对不稳定斑块有保护作用,更宜于在临床推广应用。

关键词〔〕白细胞介素(IL)-23；法舒地尔；不稳定型心绞痛；阿托伐他汀

中图分类号〔〕R541.4〔文献标识码〕A〔

通讯作者：费瑜(1963-)，男，硕士生导师，主任医师，博士，主要从事心血管疾病与炎症关系的研究。

1云南省楚雄州人民医院检验科2长春市人民医院心内科

3吉林大学第二医院心内科

第一作者：吕丽丽(1982-)，女，在读博士，主要从事临床血液与炎症关系的研究。

研究表明，炎症因子、氧化应激和脂代谢紊乱等是不稳定型心绞痛(UAP)患者动脉粥样硬化斑块破裂的始动因素，动脉粥样硬化斑块破裂可引起急性心肌缺血事件发生，严重危害人们生命健康。阿托伐他汀、法舒地尔均能减少UAP发作次数及缩短发作持续时间，提高UAP患者治疗的总有效率，这一结果取决于其有确切的抗炎、调脂作用，最终达到稳定斑块的目的〔1～3〕。然而，有关这类药物联合是否对白细胞介素(IL)-23有较好的抑制作用，以便更好地治疗UAP的报道极少。本研究对UAP患者联合应用阿托伐他汀和法舒地尔，并观察UAP患者血清IL-23水平变化，旨在进一步揭示UAP的病理机制，寻找治疗UAP的最佳方法。

1材料与方法

1.1对象依据中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会制定的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》和《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》的标准，选择我院收治患者80例，其中慢性稳定型心绞痛(SAP)组20例，男12例，女8例，年龄41～62〔平均(56.38±11.66)〕岁；UAP组60例，男36例，女24例，年龄40～65〔平均(56.04±13.37)〕岁。

将UAP组配对分成常规治疗组 30例，男18例，女12例，年龄41～63〔平均(55.61±11.62)〕岁；联合治疗组 30例，男18例，女12例，年龄42～65〔平均(56.85±10.27)〕岁；正常对照组20例，来自健康正常人，男15例，女5例，年龄42～60〔平均(55.64±10.41)〕岁。入选者均行询问病史、体格检查、实验室检查、心电图、X线、心脏超声等检查，并排除糖尿病、家族性高胆固醇血症、甲状腺疾病、肺水肿、肾脏及肝脏疾病、血液病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及近期血栓、感染性疾病、发热、近期(1个月内)手术史及经皮冠脉介入治疗、外周血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织性疾病、女性月经期间、资料不全病历、急性心肌梗死及心肌酶学升高者等。组间基线资料比较具有可比性(P>0.05)。

1.2试验方法UAP组患者均给予异舒吉，拜阿司匹林，博璞青，阿托伐他汀(立普妥，辉瑞制药有限公司，注册号H20070310)等常规治疗，心绞痛发作时舌下含化硝酸甘油片，联合治疗组加用法舒地尔注射液(天津红日药业股份有限公司，国药准字 H20040356)，将该药2 ml加入生理盐水50 ml静脉滴注，2次/d，疗程14 d。正常对照组、所有病例入选前及UAP患者治疗后于清晨取肘静脉血3 ml，于常温下以3 000 r/min离心15 min，分离血清，于-80℃冰箱保存待测。采取酶联免疫吸附(ELISA)方法检测IL-23水平。IL-23试剂盒购于北京邦定泰克生物技术有限公司。

2结果

2.1UAP患者血清IL-23水平的变化UAP组血清IL-23水平〔(32.85±12.51)pg/L〕明显高于SAP组〔(16.6±5.73)pg/L〕和正常对照组〔(6.87±1.28)pg/L〕(P<0.01)；SAP组略高于正常对照组(P<0.05)。

2.2联合治疗组治疗前后UAP患者血清IL-23 水平的变化常规治疗组和联合治疗组治疗前血清IL-23水平〔(33.77±14.43)pg/L vs (33.46±14.79)pg/L〕均无明显差异 (P>0.05)。联合治疗组治疗后血清IL-23水平〔(24.36±10.1)pg/L〕明显低于治疗前(P<0.01)。常规治疗组治疗后〔(28.6±13.69)pg/L〕明显低于治疗前(P<0.05)。联合治疗组明显低于常规治疗组(P<0.05)。

3讨论

IL-23 是IL-12 家族的新成员，它由p19和p40亚基组成,其中p40是一种可溶性细胞因子受体超家族成员，IL-12/IL-23p40在炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用；而p19亚基的结构与IL-6和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)相关，并与IL-12、IL-6 和G-CSF 有相似的生物学特性。IL-23 主要由树突细胞和巨噬细胞产生，它作为前炎因子可以直接激活巨噬细胞和树突细胞产生IL-23R，促进肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-1炎性介质的产生，进一步促进IL-23 依赖和非依赖途径的慢性炎症反应和细胞免疫反应；它作为调节因子能使活化的辅助T淋巴细胞(Th17)细胞表达慢性炎症的细胞因子，如IL-17、IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),它们能促进炎症反应的发生；另外，它还能通过作用于基质金属蛋白酶(MMP)2和IL-22 促进慢性炎症性疾病的免疫病理反应过程。上述炎症过程不仅能使内皮细胞损伤、脂质进入血管内膜、巨噬细胞吞噬脂质产生泡沫细胞、释放溶酶体酶、加速斑块形成溃疡，还能使内皮细胞和巨噬细胞产生较多炎症细胞因子和MMP，引起粥样斑块基质及纤维帽变薄，导致粥样斑块破裂，最终引起急性心脏事件发生。有学者研究表明，急性冠脉综合征(ACS)和病毒性心肌炎等疾病均有IL-23水平的升高,且与疾病的严重程度密切相关，提示IL-23促进这些炎症性疾病的炎症反应,进而加重患者病情,对IL-23的干预并使其下降有益于患者病情的恢复〔4～6〕。本研究结果与文献报道一致〔4〕，一方面说明UAP比SAP存在明显的炎症反应,炎症反应是动脉粥样硬化斑块形成及不稳定的重要因素；另一方面说明IL-23促进UAP的炎症反应,加重UAP患者病情。至于UAP患者血清IL-23水平如何升高的机制目前还不清楚，有待于进一步研究。

阿托伐他汀主要通过减轻单核巨噬细胞浸润，抑制巨噬细胞及平滑肌细胞分泌MMPs，减轻斑块内炎症反应；同时促进巨噬细胞及平滑肌细胞分泌组织型MMP抑制物因子-1，抑制胶原降解，减少脂核中脂质，增加胶原合成，稳定纤维帽。在这一过程中阿托伐他汀不仅通过抑制胆固醇的合成，降低氧化性低密度脂蛋白，保护血管内皮细胞功能来实现稳定斑块的作用，而且也通过抑制炎症反应来达到稳定斑块的目的。目前认为阿托伐他汀通过以下几方面抑制炎症反应：(1)抑制成熟的树突细胞，进而抑制T淋巴细胞激活向Th1分化，降低干扰素分泌，减轻炎症反应；(2)下调sCD40L、减少CD40/CD40L相互作用，发挥抗炎作用；(3)阻断类异戊二烯前体产生，阻止细胞信号传递物质异戊二烯化，使单核细胞过氧化物酶体增值物激活受体上调，从而抑制多种炎症因子产生；(4)下调核转录因子(NF)-κB信号传导通路，抑制炎症因子产生；(5)影响还氧化酶2和前列环素合成，进而发挥抗炎作用。

Rho是一种小分子G蛋白,在细胞的信号转导通路中作为信号转换器或分子开关作用于细胞骨架或其他靶蛋白而产生多种生物效应。Rho激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,有ROCKα/ROCK2 和ROCKβ/ROCK1两种异构体。现认为Rho激酶的分子结构是由氨基端的催化结构域、中间的Rho结合α卷曲螺旋结构域和羧基端pH结构域构成。在静息状态下,Rho激酶的Rho结合结构域和pH结构域、Rho激酶的催化结构域相互作用,从而抑制了激酶的活性。当激活状态的Rho与Rho激酶的结合结构域相互作用时改变了Rho激酶的构型,使Rho激酶激活，进而引导其下游一系列磷酸化/脱磷酸化反应。在细胞水平，肌球蛋白轻链磷酸酶是其底物,通过肌球蛋白轻链磷酸化和肌球蛋白轻链磷酸酶的肌球蛋白结合亚基磷酸化,使后者失去降解被活化的肌球蛋白轻链(MLC)的能力,MLC聚集导致平滑肌细胞收缩。在分子水平,Rho激酶通过正向调节几个炎症因子和增加炎性细胞的活性而加速炎症和氧化应激反应、促进血栓形成和纤维化。Rho激酶的表达本身是由蛋白激酶C和NF-κB途径介导的。法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂，有学者发现法舒地尔能降低TNF-α含量，对兔缺血再灌注损伤心肌具有保护作用〔7〕；有学者发现法舒地尔降低急性心肌梗死大鼠炎性细胞因子表达，缩小心肌梗死面积〔8〕；有学者发现Rho 激酶抑制剂降低ACS 患者C反应蛋白(CRP)和IL-6水平,拮抗ACS 患者的炎症反应〔9〕；还有学者发现，法舒地尔能使高胆固醇诱导炎症大鼠模型中的血清IL-8、IL-6、CRP、可溶性细胞间黏附分子-1水平显著降低，胸主动脉的Rho激酶和NF-κB的表达下调，抑制炎症反应〔10〕。上述实验表明，法舒地尔是治疗冠心病的有效药物，这一过程与其对抗炎症有关。Park等〔11〕研究发现RhoA蛋白与Rho激酶通路的激活标志着TLR2刺激巨噬细胞产生IL-23，同时伴有NF-κB的参与，西洛他唑通过抑制RhoA途径可降低IL-23的产生。近年来，学者们发现他汀类药物通过抑制HMG-CoA 还原酶合成胆固醇同时，还阻断其下游类异戊二烯中间产物的合成，由于这些中间产物是重要的脂质附着物，对细胞转运和一些小G蛋白(Ras,Rho,Rac)的翻译后修饰起重要作用，所以他汀类药物在阻断这些中间产物的同时，也影响Rho的异戊二烯化，进而抑制Rho激酶的激活。另有学者认为他汀类药物对Rho激酶的抑制是微弱的，且在大剂量情况下才能发挥作用〔12〕。Rashid等〔13〕研究表明阿托伐他汀对Rho/Rho 激酶信号转导途径没有抑制作用，法舒地尔也是仅仅作用于Rho/Rho 激酶信号系统，阿托伐他汀和法舒地尔都对白细胞膜上Rac1有抑制作用，两者合用比单一更好。本实验说明两者联合能更好地控制UAP患者，稳定动脉粥样硬化斑块，进而达到缓解UAP患者病情的效果。

综上,本文认为阿托伐他汀联合法舒地尔对UAP患者有较好的治疗效果，更宜于在临床推广应用。

4参考文献

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11Park SY， Lee SW， Lee WS，etal.RhoA/ROCK-dependent pathway is required for TLR2-mediated IL-23 production in human synovial macrophages:suppression by cilostazol〔J〕.Biochem Pharmacol，2013；86(9)：1320-7.

12Nohria A，Prsic A，Liu PY，etal. Statins inhibit Rho kinase activity in patients with atherosclerosis〔J〕. Atherosclerosis，2009；205(2):517-21.

13Rashid M,Tawara S,Fukumoto P,etal. Importance of Rac1 signaling pathway inhibition in the pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors〔J〕. Circ J,2009；73(2):361-70.

〔2014-03-10修回〕

(编辑袁左鸣)