轻度认知障碍患者脑结构与功能网络变化的研究进展①

于洋，尹昌浩

轻度认知障碍患者脑结构与功能网络变化的研究进展①

于洋，尹昌浩

本文回顾影像学结合脑网络分析的方法对轻度认知障碍的研究。脑连接可以反映脑内信息的处理过程，既往研究表明人脑具有小世界属性，在阿尔茨海默病、轻度认知障碍中都会出现小世界属性改变，不同研究方式分析得出的具体改变形式有所不同，目前为止尚无统一标准。本文旨在描述脑网络分析方法对轻度认知障碍研究的现状，说明其对轻度认知障碍研究的重要性，以及这一新兴的跨学科结合探索研究的方法应用前景的广阔性。

轻度认知障碍；脑网络；多模态影像学；综述

[本文著录格式]于洋，尹昌浩.轻度认知障碍患者脑结构与功能网络变化的研究进展[J].中国康复理论与实践,2015,21(6): 653-656.

CITED AS:Yu Y,Yin CH.Research progress of cerebral structure and functional network change in patients with mild cognitive impairment(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(6):653-656.

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种进行性神经系统退行性病变，主要表现为记忆缺损及其他认知功能下降，是痴呆最常见的类型。2014世界AD年会报告指出，全球现有超过4000万人患有AD，且这个数字正不断攀升，预计2030年人数将翻倍，至2050年患病率将达到现在的3倍。这已成为全球严重的公共健康问题[1]。轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是一种介于年龄相关性记忆损害和痴呆之间的过渡状态。研究表明，每年约12%的MCI患者进展为AD[2]，较正常老年人的年发病率(1%～2%)高出很多；并且在出现AD痴呆前的十数年里，MCI患者即可检测到AD相关的病理学改变[3]。因此，及早发现MCI阶段的特征性改变，对AD的早期诊断、预后判断及最优治疗方案的选择有着重要意义。

复杂网络理论起源于对规则网络和随机网络的研究。小世界网络是介于规则网络和随机网络之间的一种网络结构。复杂网络观点认为，脑网络可以分为结构网络和功能网络。脑的结构网络是脑神经活动的基础，功能网络反映了脑皮层各部分神经元活动的动态协调性，脑功能的分割和整合通过神经元的协同活动实现。研究表明，脑的结构和功能网络都表现出小世界特性，即平均路径长度很短，接近随机网络；而聚集系数(clustering coefficients,Cp)却比随机网络高得多，接近规则网络[4-6]。即相对于随机网络，大脑网络具有更高的局部连通性(即局部成簇)以支持快速的分化式或模块信息处理；同时大脑网络中存在少部分长距离捷径(shortcut)以保证高效分布式或整合的信息处理(integration)[7-8]，使结构分割和功能整合达到最佳

平衡。脑网络的拓扑结构特性会因为疾病发生变化。基于影像学网络研究发现，AD和MCI患者结构和功能性脑网络的小世界特性相对于正常对照组都出现退化，而且这一特征表现出高特异性和敏感性，可作为临床诊断的客观指标[9-10]。

多模态神经影像技术如结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,sMRI)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)等无创检查不仅为我们研究人类大脑，尤其是疾病状态下大脑的自适应改变提供了强有力的技术手段，还被广泛运用于网络构建中。借助这些技术手段，研究发现AD/MCI是一种脑区间连接紊乱综合征[4,7]，这种连接异常在很大程度上能够用来帮助AD早期筛查诊断。本文综述了借助不同影像学方法，利用脑网络分析MCI结构及功能网络改变。

1 脑网络

1.1 基本概念

人脑网络可以通过多模态MRI海量数据加以构建，并借助网络分析方法对构建的活体人脑网络定量描绘。根据MRI数据模态及复杂网络观点，大脑神经连接网络可分为结构脑网络和功能脑网络。结构脑网络由神经单元之间的解剖连接构成，反映大脑生理结构；功能脑网络描述不同脑区之间神经活动的统计依赖关系。

结构脑网络主要基于sMRI和弥散磁共振(diffusion MRI, dMRI)等能反映脑生理结构的影像手段；而功能脑网络主要是基于血氧水平依赖功能性磁共振成像(blood oxygen level dependent-fMRI,BOLD-fMRI)等反映大脑功能的脑成像手段进行探索[11-12]。结合这些海量影像学数据，通过一系列复杂处理，构建活体脑连接网络，最后通过多种网络分析技术在多个尺度下，对这些连接网络的全局整合和局部分化加以定量描述。

1.2 常用计算方法

在描述网络属性时常采用Cp、特征路径长度(characteristic path length,Lp)、中心性(centrality)、模块性(modularity, Q)、小世界属性(σ)及部分比值(如λ=LpL随机)对网络效能进行评估。Cp反映一个节点与邻居节点间相互连接的概率，对于一个网络而言，所有节点的Cp加以平均则反映了这个网络的局部功能性分化；Lp是一个网络中任意两点之间最短路径长度的平均值，用以反映整个网络全局信息传递效能；中心性反映网络中节点相对重要性；Q描述一个网络模块化的程度。研究表明，脑的结构和功能网络都表现出高分化、高整合、高汇聚、短径路的小世界特性[4-5,13]。

常用的脑网络分析方法包括直接计算网络属性相关参数、感兴趣区(regions of interest,ROI)分析、独立成分分析(independent component analysis,ICA)及基于体素的形态学测量(voxel based morphometry,VBM)等。

ROI[14]相关分析是最常用的方法，其优点在于分析方法简单、结果清楚，但具有较大人为性，缺乏统一标准，对结果影响较大，可重复性较差，不利于不同研究者之间比较。VBM可以对全脑进行测定和比较，可以定量检测，不受主观影响，但因以空间标准化为前提，局部区域和模板匹配不准确会导致统计结果出现组间系统性脑区形态差异；且VBM难于区别脑内一些微小复杂结构的差异。ICA是近年来从盲源分离技术发展而来的一种数据驱动的信号处理方法，其优点在于可以把混合信号分解为相互独立的成分，缺点在于有一定的不确定性。三种分析方法在处理数据时各有侧重，得到的结论存在差异。

2 基于sMRI的MCI脑结构网络研究

在利用sMRI对脑灰质及白质的观测中，多种研究都指出，MCI患者存在着结构的异常改变及网络效能的改变。

既往结构学分析可见MCI的灰质萎缩模式与AD相似，即海马区的早期萎缩，此外腹内侧前额叶皮层、扣带回后部、双侧海马、右侧顶叶上回、左侧脑岛、右侧颞上回等脑区也存在明显的灰质缺损[15]。目前，有关MCI的sMRI结构网络的研究很少。在一项利用sMRI对遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic MCI,aMCI)结构连接的研究中，以内侧颞叶ROI为分析对象的研究提出内侧颞叶与大脑皮层间的网络连接受阻，但其内部与内嗅皮层的功能连接增强，正常组和aMCI组在右内侧颞叶与内侧前额叶及双顶叶皮层与左内侧颞叶间的平均连接差异最为明显[16]。Yao等基于VBM的研究发现，AD和MCI都出现了颞叶的中介中心性下降[17]。AD组Cp值最高，而正常对照组路径长度相对更短，MCI则介于二者之间，证实了在MCI进展为AD时会存在σ的改变。这些研究从不同角度证实了MCI存在结构连接的改变，且改变主要集中在额叶及扣带回。由于研究方法及病例来源的不同，所得出的具体出现改变的网络区间可能有所不同。

3 基于DTI的MCI脑结构网络研究

DTI技术可重建白质纤维束，它主要提供两种类型的信息，即水扩散各向异性(fractional anisotropy,FA)的程度及取向。前者被广泛用于评估潜在的脑组织完整性，后者可以被间接地用以重建白质结构，也就是三维白质纤维束追踪(DTI tractography)[18-19]。借助DTI构建脑结构网络，一般利用FA、纤维数量(fiber number,FN)和纤维长度(fiber length,FL)构建脑网络矩阵，分析大脑认知功能相关的网络属性。

黄婷婷等利用ROI分析发现，aMCI组右侧额叶、双侧海马旁白质、胼胝体膝部及胼胝体压部FA值较正常对照组低，差异具有统计学意义；而其他脑白质区的FA值差异无统计学意义[20]。既往研究已发现，AD患者白质皮质间连接的全局效能下降，小世界属性改变；局部连接改变以额叶最明显[21]。Bai等应用DTI分析aMCI的全脑拓扑学聚敛及扩散模式时也发现，aMCI存在拓扑属性改变，改变集中在额叶和顶叶的部分区域，表现为网络强度和全局效能减弱，Lp的增加。这些区域存在Cp减小，局部效能下降，这与之前对AD白质网络的分析相似，提示aMCI患者远距离脑区间信息传递能力下降、局部信息处理能力增强、全局效能下降，反映出白质网络整合功能下降，不同脑区间可能存在失联，出现了小世界属性改变[21-22]。Shu等通过dMRI直接比较网络效能发现，aMCI的白质网络存在拓扑属性的改变，不同亚型的aMCI改变不全相

同[19]。在多区域型(multidomain,MD)aMCI中白质网络的全局性包括一体化Cp、Lp及一体化Lp明显增加；而这种改变在单区域型(single-domain,SD)aMCI中并不明显，这也印证了在病程进展中，MD aMCI是晚于SD aMCI的阶段。在利用DTI衍生(DTI-derived)对全脑进行分析的研究中，Douaud指出MCI和正常对照组相比，半卵圆中心的纤维交叉处是唯一出现差异的区域，且该区域还存在FA升高，这可以解释之前对AD的研究时在这些纤维交叉处出现的纵向弥散项的升高[23]。在这些研究中FA值的改变提示MCI白质纤维束完整性受损，发生结构网络改变的区域与以往研究的病理发现及结构影像学发现相符。

在综合运用DTI/fMRI对脑连接组学的结构及功能连接评估中，引入了连接组学转化中可重复的连接模式(connectome signatures)这一概念，它是用DTI衍生结构剖面来整合分析数据，并应用到全脑功能连接分析中，融合两个独立的数据集的结果并用最有特异性的方式分析功能连接网络。这对于区分MCI和正常对照组有很高的准确性(95%)。研究发现这些可重复的连接模式多数起源于不同的功能网络中可以相互影响的区域，如认知-感觉区、认知-动作区，而不是出现在单一网络中；即不同区域间的功能网络改变很明显，但同一功能区域内则未见明显改变。可以作为早期诊断MCI的神经影像学生物学标记物之一，且综合使用两种影像学技术可提高检出率[24-25]。

4 基于fMRI的MCI脑功能连接网络研究

脑静息态的fMRI可反映人脑的自发神经活动，其信号的低频振荡与自发的神经元活动关系密切，具有生理意义与病理意义。

在对局部脑区的研究中，Yin等选用VBM对aMCI的研究中指出，额叶、颞叶、顶叶存在低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)下降，而枕叶和小脑则出现ALFF升高，提示aMCI的ALFF分布有自己的特性；而在其同期对结构的分析中指出，额回、颞回、岛叶、尾状核、丘脑和边缘叶出现了灰质萎缩，但这些区域并不都出现功能网络的改变。他指出结构的改变不足以完全解释功能的改变[26]。Han等的研究同样证实灰质体积改变和临床病情并不完全一致，且形态改变和功能变化不完全同步[27]。

Bai等采用VBM分析，综合运用结构和功能MRI，发现与正常对照组相比，aMCI组中与默认网络(DMN)直接相连的区域局部一致性下调，而右下顶叶、右顶颞后侧回、双侧壳核区域一致性升高，他指出这些区域一致性增高可作为对内侧颞区域和边缘结构的一种代偿[28]。Sorg等也发现静息状态下aMCI患者海马和扣带回后部DMN功能连接减弱[29]。Wang等利用静息态-fMRI(resting state-fMRI)研究发现，虽然aMCI和正常对照组都表现为小世界网络，但aMCI组小世界属性异于正常对照组，其Cp、Lp升高，一体化Lp及Q下降，且正常对照组中连接活跃的脑区如双侧锲前叶、中央后回等，在aMCI中都被高度抑制[13]。王湘彬等同样发现了MCI患者和正常对照组脑网络小世界属性的差异，且这种差异在稀疏度低时更明显[30]。MCI的Cp和σ均高于正常对照组，提示MCI患者局部信息的处理能力有所增强；同时λ低于正常对照组，提示MCI患者大脑处理远距离信息传递的能力增强。另一项比较静息态及任务态脑网络的研究中，Wang等指出静息态下aMCI和正常对照组网络效能无明显差异，但任务态下，aMCI组大脑前后区连接出现明显下降，DMN则出现局部效能提高及全局效能下降[31]。这种改变可能与拓扑结构再分布有关，且和AD有趋同性。Sun在研究aMCI和AD功能网络与结构网络间关系时发现两者耦合的减弱与MCI向AD发展有关[32]。但与上述研究结果不同，他发现AD的Cp和σ都明显降低，aMCI介于正常对照组和AD之间。提示与结构网络的研究类似，在功能网络属性的描述上，采取不同的节点标记方法及分析方法可能会得出不一样的结果，是否有统一的节点标记方法还有待进一步探讨。

5 总结

多个研究均表明，MCI在局部、整体脑连接网络效能上都发生了改变，但是不同的研究所得到的发现并不一致。造成此差异可能有以下原因。①研究对象来源不同：不同来源的患者，脑网络拓扑结构可能发生异常，而这些异常是否可以作为疾病筛查的特征是我们下一步需要进行探索的。②节点、边权重的选择及计算方法不同：不同的节点定义方法对脑网络的影响及最合理的定义方法仍待解决。③分析方法不同：ROI分析易受干扰且可重复性差、VBM对细小结构不能识别、ICA存在不确定性等。④病情所处时期不同：早期可能因为整体功能存在代偿，所以未表现出整体连接效能下降。⑤患者状态不同：如患者在完成与记忆有关的测试时，可能会调用更多的连接来完成任务，而在静息态可能用不到那么多的脑连接，所以测得的只是神经的自发活动。⑥现有研究方法的限制：在构建符合脑工作机理的脑结构和脑功能网络的研究方法仍未找出。

MCI的早期诊断越来越受到重视，随着各种影像学技术及图论分析在诊断中的应用，脑同一区域、不同区域的连接改变可以更好地被观测、被量化，而对于MCI的复杂脑网络的全局结构属性及局部特性需要进一步的探讨和验证。

[1]World Alzheimer Report 2014[EB/OL].[2015-04-10].http:// www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2014.pdf.

[2]Gauthier S,Reisberg B,Zaudig M,et al.Mild cognitive impairment[J].The Lancet,2006,367(9518):1262-1270.

[3]Jack CJ,Lowe VJ,Weigand SD,et al.Serial PIB and MRI in normal,mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: implications for sequence of pathological events in Alzheimer's disease[J].Brain,2009,132(Pt 5):1355-1365.

[4]He Y,Chen Z,Gong G,et al.Neuronal networks in Alzheimer's disease[J].Neuroscientist,2009,15(4):333-350.

[5]Bullmore E,Sporns O.Complex brain networks:graph theoretical analysis of structural and functional systems[J].Nat Rev Neurosci,2009,10(3):186-198.

[6]Achard S,Bullmore E.Efficiency and cost of economical brain functional networks[J].PLoS Comput Biol,2007,3(2):e17.

[7]He Y,Chen ZJ,Evans AC.Small-world anatomical networks in the human brain revealed by cortical thickness from MRI[J]. Cereb Cortex,2007,17(10):2407-2419.

[8]Chen ZJ,He Y,Rosa-Neto P,et al.Revealing modular architecture of human brain structural networks by using cortical thickness from MRI[J].Cereb Cortex,2008,18(10):2374-2381.

[9]Catani M,Ffytche DH.The rises and falls of disconnection syndromes[J].Brain,2005,128(Pt 10):2224-2239.

[10]He Y,Chen Z,Evans A.Structural insights into aberrant topological patterns of large-scale cortical networks in Alzheimer's disease[J].J Neurosci,2008,28(18):4756-4766.

[11]Dai Z,He Y.Disrupted structural and functional brain connectomes in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].Neurosci Bull,2014,30(2):217-232.

[12]Sporns O.Network attributes for segregation and integration in the human brain[J].Curr Opin Neurobiol,2013,23(2): 162-171.

[13]Wang J,Zuo X,Dai Z,et al.Disrupted functional brain connectome in individuals at risk for Alzheimer's disease[J].Biol Psychiatry,2013,73(5):472-481.

[14]缪光胜,李亚迪,董海波.遗忘型轻度认知障碍基于体素的形态学MRI研究[J].中国临床医学影像杂志,2011,22(11): 800-802.

[15]Zhao ZL,Fan FM,Lu J,et al.Changes of gray matter volume and amplitude of low-frequency oscillations in amnestic MCI: an integrative multi-modal MRI study[J].Acta Radiol,2015, 56(5):614-621.

[16]Das SR,Pluta J,Mancuso L,et al.Increased functional connectivity within medial temporal lobe in mild cognitive impairment[J].Hippocampus,2013,23(1):1-6.

[17]Yao Z,Zhang Y,Lin L,et al.Abnormal cortical networks in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].PLoS Comput Biol,2010,6(11):e1001006.

[18]Gong G,He Y,Concha L,et al.Mapping anatomical connectivity patterns of human cereb cortex using in vivo diffusion tensor imaging tractography[J].Cereb Cortex,2009,19(3): 524-536.

[19]Shu N,Liang Y,Li H,et al.Disrupted topological organization in white matter structural networks in amnestic mild cognitive impairment:relationship to subtype[J].Radiology,2012, 265(2):518-527.

[20]黄婷婷,刘鹏飞,刘志兰,等.遗忘型轻度认知障碍的弥散张量成像研究[J].中国临床医学影像杂志,2012,23(2):77-80.

[21]Lo CY,Wang PN,Chou KH,et al.Diffusion tensor tractography reveals abnormal topological organization in structural cortical networks in Alzheimer's disease[J].J Neurosci,2010,30 (50):16876-16885.

[22]Bai F,Shu N,Yuan Y,et al.Topologically convergent and divergent structural connectivity patterns between patients with remitted geriatric depression and amnestic mild cognitive impairment[J].J Neurosci,2012,32(12):4307-4318.

[23]Douaud G,Jbabdi S,Behrens TE,et al.DTI measures in crossing-fibre areas:increased diffusion anisotropy reveals early white matter alteration in MCI and mild Alzheimer's disease[J].Neuroimage,2011,55(3):880-890.

[24]Zhu D,Li K,Terry DP,et al.Connectome-scale assessments of structural and functional connectivity in MCI[J].Hum Brain Mapp,2014,35(7):2911-2923.

[25]Wee CY,Yap PT,Zhang D,et al.Identification of MCI individualsusingstructuralandfunctionalconnectivitynetworks[J].Neuroimage,2012,59(3):2045-2056.

[26]Yin C,Yi L,Jia L,et al.Early morphological brain abnormalities in patients with amnestic mild cognitive impairment[J]. Transl Neurosci,2014,5(4):253-259.

[27]Han Y,Lui S,Kuang W,et al.Anatomical and functional deficits in patients with amnestic mild cognitive impairment[J]. PLoS One,2012,7(2):e28664.

[28]Bai F,Zhang Z,Yu H,et al.Default-mode network activity distinguishes amnestic type mild cognitive impairment from healthy aging:a combined structural and resting-state functional MRI study[J].Neurosci Lett,2008,438(1):111-115.

[29]Sorg C,Riedl V,Muhlau M,et al.Selective changes of resting-state networks in individuals at risk for Alzheimer's disease[J].ProcNatlAcadSciUSA,2007,104(47): 18760-18765.

[30]王湘彬,赵小虎,江虹,等.轻度认知功能障碍患者大脑fMRI网络小世界特性[J].中国医学影像技术,2014,30(5): 790-793.

[31]Wang L,Li H,Liang Y,et al.Amnestic mild cognitive impairment:topological reorganization of the default-mode network[J].Radiology,2013,268(2):501-514.

[32]Sun Y,Yin Q,Fang R,et al.Disrupted functional brain connectivity and its association to structural connectivity in amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J]. PLoS ONE,2014,9(5):e96505.

Research Progress of Cerebral Structure and Functional Network Change in Patients with Mild Cognitive Impairment(review)

YU Yang,YIN Chang-hao
Department of Neurology,Hongqi Hospital,Mudanjiang Medical University,Mudanjiang,Heilongjiang 157011, China

This article reviewed the application of different kinds of imaging methods combined with the analysis of brain connectome in mild cognitive impairment.Previous studies demonstrated that the brain worked as the small-world network.In patients with Alzheimer's disease or mild cognitive impairment,the structure of small-world of network might be changed.According to the different methods,the trend of those changes might be different.This paper reviewed the current situation of the study in mild cognitive impairment through brain network analysis,and emphasized its importance and prospects.

mild cognitive impairment;brain network;multimodality imaging;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.06.005

R749.1

A

1006-9771(2015)06-0653-04

2015-03-12

2015-04-20)

1.国家自然科学基金青年项目(No.81301188)；2.黑龙江省自然科学基金项目(No.QC2013C102)。

牡丹江医学院红旗医院神经内一科，黑龙江牡丹江市157011。作者简介：于洋(1991-)，女，汉族，新疆乌鲁木齐市人，硕士研究生，主要研究方向：轻度认知障碍的多模态影像学。通讯作者：尹昌浩(1979-)，男，博士，副主任医师、副教授，硕士研究生导师，主要研究方向：阿尔茨海默病与轻度认知障碍的多模态影像学。E-mail:yinchanghao7916@sina.com。