丙型病毒性肝炎并发糖尿病的发病机制及治疗特点

丙型病毒性肝炎并发糖尿病的发病机制及治疗特点

张新转朱秀洁田秀娟王桂侠

(吉林大学第一医院内分泌科，吉林长春130021)

关键词〔〕丙型病毒性肝炎；糖尿病

中图分类号〔〕R587〔

通讯作者：王桂侠(1963-)，女，教授，博士生导师，主任医师，主要从事内分泌代谢疾病基础及临床研究。

第一作者：张新转(1988-)，女，在读硕士，主要从事内分泌代谢疾病基础及临床研究。

丙肝病毒(HCV)感染可以引起肝脏损害，进而导致全身功能紊乱，而糖尿病(DM)是以血液中葡萄糖升高为主的代谢性疾病，亦可以引起全身大血管及微血管病理改变，影响机体整体代谢，Naing等〔1〕进行的Meta分析证明HCV感染与糖尿病关系密切；Mason等〔2〕证实在DM患者中，HCV感染的患者所占比例很大。因此正确理解HCV感染致DM的发病机制，积极治疗，可提高患者远期生活质量，减轻患者痛苦。

1发病机制

1.1胰岛素抵抗胰岛素是血糖调节过程中一种重要的激素，主要在肝脏灭活，丙肝病毒性肝炎可导致肝功能受损，肝脏灭活胰岛素能力降低，形成高胰岛素血症，进而导致胰岛素抵抗，使葡萄糖摄取和利用降低，致血糖升高，进而导致DM。Moucari等〔3〕的调查显示在462例非DM的HCV感染的患者中胰岛素抵抗的发病率为32.4%。随着胰岛素抵抗的发展，胰岛β细胞代偿性分泌更多胰岛素来协助降低血糖，进而导致胰岛β细胞功能衰竭，同时肝功能受损的情况下，进一步加重胰岛素抵抗〔4〕。正常机体胰岛素与胰岛素受体结合，激活胰岛素受体底物-1(IRS-1)、IRS-2的磷酸化，从而激活胰岛素下游信号通路，维持血糖与胰岛素正常水平。但Kawaguchi等〔5〕发现病毒性肝炎患者，肝组织中IRS-1磷酸化激酶明显减少，使其低磷酸化，进而影响了胰岛素信号传导通路，亦使机体对胰岛素敏感性下降。同时也有研究证明慢性病毒性肝炎的患者肿瘤坏死因子α(TNF-α)升高〔6〕、细胞因子信号传导抑制蛋白的上调〔7〕，也可通过影响胰岛素信号传导通路导致胰岛素抵抗。

HCV感染可引起肝细胞脂肪变性〔8〕及肝内铁含量的增加，两者共同作用使肝脏清除胰岛素作用下降，胰岛素受体下调等导致胰岛素抵抗，进而致DM〔9〕。

1.2自身免疫机制肝脏与胰腺胚胎起源相同且组织结构相似，Negro等〔10〕的研究表明HCV在肝脏复制的同时，也可在胰腺细胞内复制，导致胰腺β细胞功能受损，而胰岛素是由胰岛β细胞分泌，因此胰岛素分泌量减少，继而影响糖代谢的动态平衡，最终导致DM。

1.3基因型HCV基因型分为1～6型，各型再分为不同亚型。我国较常见的基因型为HCVlb 及2a，以1b型为主，Douglas等〔11〕报道指出胰岛素抵抗容易在基因1型患者中发生，这与基因1型细胞因子信号传导抑制蛋白3表达上调相关〔12〕。而基因3型与肝脏脂肪变性关系密切，脂肪变性程度与病毒载量、抗病毒治疗效果相关。Machado等〔13〕指出基因3型可导致肝脏脂肪变性，进而导致胰岛素抵抗，脂肪变性程度与病毒载量相关。

1.4其他因素长期病毒性肝病患者因暴饮暴食、肥胖等因素致血糖升高，Qureshi等〔14〕研究表明饮食及肥胖会导致与代谢相关的显性基因表达，这与DM发生也密切相关，且营养不良可能需行长期静脉补充葡萄糖，刺激胰岛β细胞超负荷工作，进而胰岛β细胞衰竭导致DM发生。

2治疗

病毒性肝炎并发DM时主要表现为慢性肝病，具体表现如腹胀、乏力、肝掌、蜘蛛痣、黄疸等，而DM典型三多一少的表现不明显。Kawaguchi等〔15〕研究表明积极治疗丙肝病毒性肝炎可以改善全身胰岛素抵抗、降低血清TNF-α水平，进而利于控制血糖水平。因此病毒性肝炎并发糖尿病的治疗应以治疗肝病为主，降糖治疗为辅，随着肝功能恢复，血糖可逐渐好转。

2.1抗病毒治疗与改善胰岛素抵抗联合治疗据文献报道〔16〕病毒复制是慢性病毒性肝炎导致肝硬化的重要推动力，因此应积极治疗慢性丙肝，而胰岛素抵抗是HCV性肝炎导致DM的主要机制，因此在抗病毒治疗同时应积极改善胰岛素抵抗，控制血糖，研究报道〔17〕吡格列酮、聚乙二醇干扰素和利巴韦林三联治疗早期应答率及完全应答率较单纯抗病毒治疗高，且不增加不良反应，抗病毒治疗可使肝功能恢复，胰岛素敏感性增强，利于控制血糖。但Betterle等〔18〕报道了1例HCV性肝炎患者应用干扰素抗病毒治疗时发现胰岛细胞抗体阳性，5个月后发生DM，Romero-Gomez等〔19〕的研究与此相符，因此在治疗时应恰当地选择抗病毒药物。

2.2降糖治疗HCV性肝炎导致的DM应首选胰岛素降糖。胰岛素是安全有效的降糖药物，不损伤肝脏，不仅可以降低血糖，而且有利于肝功能恢复。磺脲类及非磺脲类促泌剂、葡萄糖苷酶抑制剂均可导致肝功能异常，而二甲双胍可致乳酸堆积，因此对于重度肝炎的患者应禁用。但若肝功能损害比较轻，可使用葡萄糖苷酶抑制剂或二甲双胍降糖，但应监测肝功。据Arase等〔20〕报道慢性丙肝合并DM的患者应用西格列汀48 w后能够使糖化血红蛋白降低0.8%，空腹血糖降低20 mg/ml，由于二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂在肝脏的代谢率低〔21〕，因此对转氨酶没有明显的影响，所以西格列汀对于慢性丙肝合并DM的患者安全有效。

2.3控制饮食，规律运动肝病患者通常需要高热量，但补充的糖过多会加重DM患者的病情，所以应减少含糖较多的食物，以多进食高碳水化合物、低脂肪、高纤维素、易消化的食物为主，还可以适量补充支链氨基酸及微量元素。Link等〔22〕报道肥胖的肝损害轻的患者可适当运动，改善胰岛素抵抗。

2.4针对基因型治疗Machado等〔13〕指出抗病毒治疗可以改善基因3α型患者肝脏脂肪变及胰岛素抵抗，利于血糖控制。研究〔23〕报道慢性丙肝病毒性肝炎的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素和利巴韦林的联合治疗，且对于基因1型治愈率达45%，而基因2型及3型可高达80%〔24〕。最新的研究〔25〕表明TMC435与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合应用更有效，而且副作用与应用聚乙二醇干扰素和利巴韦林相似。

综上所述，HCV性肝炎与DM关系密切，两者互相影响，互相作用，如忽视任何一方均可能造成另一方病情加重，重者可能危及患者生命，因此应及早诊断及治疗，选择恰当的治疗方案，提高患者远期生活质量。

3参考文献

1Naing C，Mak JW，Ahmed SI，etal.Relationship between hepatitis C virus infection and type 2 diabetes mellitus：meta-analysis〔J〕.World J Gastroenterol，2012;18(14)：1642-51.

2Mason AL，Lau JY,Hoang N，etal.Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection〔J〕.Hepatology，1999;29(2)：328-33.

3Moucari R，Asselah T,Casals-Hatem D，etal.Insulin resistance in chronic hepatitis C：association with genotypes 1 and 4 serum HCV RNA level，and liver fibrosis〔J〕.Gastroenterology，2008;134(2)：416-23.

4张霞，沈鼎明.肝源性糖尿病的研究进展〔J〕.中华肝脏病杂志，2002;10(6)：476.

5Wang CS，Wang ST，Yao WJ，etal.Hepatitis C virus infection and the development of type 2 diabetes in a community-based longitudinal study〔J〕.Am J Epidemiol，2007;166(2)：196-203.

6Pal S，Polyak SJ，Bano N，etal.Hepatitis C virus induces oxida-tive stress，DNA damage and modulates the DNA repair enzyme NEILl〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2010;25(3)：327-34.

7Persico M,Russo R,Persico E，etal.SOCS3 and IRS-1 gene expression differs between genotype 1 and genotype 2 hepatitis C virus-infected Hep G2〔J〕.Clin Chem Lab Med,2009;47(10):1217-25.

8Demir M，Serin E，Goktfirk S，etal.The prevalence of occult hepatitis B virus infection in type 2 diabetes mellitus patients〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2008;20(7)：668-73.

9李熳,张志广.慢性丙型肝炎与高胰岛素血症的关系〔J〕.天津医科大学学报，2005；11(4)：627-8.

10Negro F，Alaei M.Hepatitis C virus and type 2 diabetes〔J〕.World J Gastroenterol,2009；15(13)：1537-47.

11Douglas MW,George J.Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic hepatitis〔J〕.World J Gastroenterol，2009;15(35)：4356-64.

12Zheng YY，Wang LF，Fan XH，etal.Association of suppressor of cytokine sigualling 3 polymorphisms with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C〔J〕.J Viral Hepat，2013;20(4)：273-80.

13Machado MV,Cortez-Pinto H.Insulin resistance and steatosis in chronic hepatitis C〔J〕.Ann Hepatol，2009;8(1)：s 67-75.

14Qureshi H，Ahsan T，Mujeeb SA，etal.Diabetes mellitus is equally frequent in chronic HCV and HBV infection〔J〕.J Pak Med Assoc,2002；52(7)：280-3.

15Kawaguchi Y，Mizuta T，Oza N，etal.Eradication of hepatitis C virus by interferon improves whole-body insulin resistance and hyperinsulinaemia in patients with chronic hepatitis C〔J〕.Liver Int，2009;29(6)：871-7.

16Lin J，Wu JF，Zhang Q，etal.Virus-related liver cirrhosis：molecular basis and therapeutic options〔J〕.World J Gastroenterol,2014；20(21)：6457-69.

17Khattab M，Emad M，Abdelahem A，etal.Pioglitazone improves virological response to peginterferon alpha-2b/ribavirin combination therapy in hepatitis C genotype 4 patients with insulin resistance〔J〕.Liver Int，2010;30(3)：447-54.

18Betterle C，Fabris P，Zanchetta R，etal.Autoimmunity against pan creatic islets and other tossues before and after interferon-alphathe rapy in patients with hepatitis C virus chronic infection〔J〕.Diabetes Care,2000;23(8)：1177-81.

19Romero-Gomez M，Fernandez-Rodriguez CM，Andrade RJ，etal.Effect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C〔J〕.J Hepatol,2008;48(5)：721-7.

20Arase Y，Suzuki F，Kobayashi M，etal.Efficacy and safety in sitagliptin therapy for diabetes complicated by chronic liver disease caused by hepatitis C virus〔J〕.Hepatol Res,2011；41(6)：524-9.

21Vincent SH，Reed JR，Bergman AJ,etal.Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor〔14C〕sitagliptin in humans〔J〕.Drug Metab Dispos,2007；35(4)：533-8.

22Link JT.Pharmacological regulation of hepatic glucose production〔J〕.Curr Opn Investig Drugs，2003;4 (4)：421-9.

23European Association of the Study of the Liver.2011 European Association of the Study of the Liver hepatitis C virus clinical practice guidelines〔J〕.Liver Int,2012；32(1)：2-8.

24Fried MW，Shiffman ML，Reddy KR，etal.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection〔J〕.N Engl J Med,2002；347(13)：975-82.

25Kanda T，Nakamoto S，Wu S，etal.New treatments for genotype1chronic hepatitis C-focus on simeprevir〔J〕.Ther Clin Risk Manag,2014;10(3):387-94.

〔2013-11-01修回〕

(编辑袁左鸣)