急性冠状动脉综合征抗血小板治疗欧美指南之异同

陈纪林，郭远林

急性冠状动脉（冠脉）综合征（ ACS）是一组冠心病急症的统称，包括不稳定性心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死及心原性猝死。不稳定斑块破裂继发血栓形成导致冠脉管腔完全或近乎完全闭塞是这组冠脉急症的共同病理学特征，其最致命的病理生理过程是血小板及凝血系统的瀑布式激活[1,2]。正因如此，抗血小板抗凝治疗是ACS治疗策略的重中之重，然而，对这一重要策略的某些方面，极具国际影响力的欧美两大最新指南却不尽相同[3-5]。了解ACS抗血小板治疗欧美指南之异同，分析和讨论其缘何不同，对制定我国ACS的抗血小板策略具有重要借鉴意义。

1 ST段抬高型心肌梗死

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）主要有四种治疗策略:直接经皮冠脉介入治疗（PCI）、溶栓治疗、冠脉旁路移植术（CABG）及非再灌注治疗，每一种治疗决策均包含相应的抗血小板治疗。

1.1 阿司匹林

欧美指南均推荐所有STEMI患者长期应用阿司匹林治疗，但在负荷及维持剂量推荐上略有差异。直接PCI的阿司匹林负荷剂量欧美指南推荐类似；但对溶栓治疗者，欧洲指南的推荐负荷剂量范围更大（口服高限500mg）而美国指南的负荷剂量范围相对较窄（口服高限325mg）。关于阿司匹林维持剂量，2012年欧洲心脏学会（ESC）指南认为，大规模随机临床试验CURRENT/OASIS 7研究未能证实高剂量（300～325mg/天）较低剂量阿司匹林（75～100mg/天）在临床硬终点上有差异，而后者胃肠道出血并发症发生率更低，因此长期治疗推荐75～100mg/天的小剂量阿司匹林[6]。然而，2013年美国心脏病学院基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）指南则推荐较高的阿司匹林维持剂量（81～325mg/天，Ⅰ类推荐、A级证据），81mg/天的小剂量阿司匹林只是作为Ⅱa类推荐、B级证据的优先推荐维持剂量。需要注意的是，鉴于PLATO研究结果，当与替卡格雷联用时，阿司匹林81mg/天是唯一推荐的维持剂量[7]。

1.2 二磷酸腺苷受体抑制剂及双联抗血小板治疗

欧美指南均推荐STEMI患者采用阿司匹林联合二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT），然而，在DAPT的具体策略即ADP受体抑制剂的选择上欧美指南差异较大。ADP受体抑制剂包括氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷，2012年欧洲指南建议行直接PCI 者优先选择替卡格雷或普拉格雷，只有当二者均不能获得或有禁忌症时方选择氯吡格雷，可见，直接PCI 时氯吡格雷的治疗地位在欧洲指南中明显下降[7,8]；而2013美国指南则认为目前证据尚不足以说明普拉格雷或替卡格雷优于氯吡格雷，选择DAPT的第二种抗血小板药物用于直接PCI 时，三种ADP抑制剂具有同等推荐地位。在普拉格雷的适应证选择上，欧美两大指南亦有所不同，欧洲指南强调75岁以上、有卒中/一过性脑缺血发作（TIA）病史者不予选择，而美国指南强调有卒中/TIA病史者及此次置入药物洗脱支架（DES）时不予选择，但未对年龄加以限制。此外，替卡格雷或普拉格雷目前均尚未获得用于溶栓治疗的证据，因此，目前欧美指南均推荐溶栓治疗时应采用氯吡格雷联合阿司匹林的DAPT方案。

对于延期PCI 的相关抗血小板治疗，欧美指南均推荐阿司匹林联用氯吡格雷或普拉格雷，而替卡格雷尚缺乏用于延期PCI 的证据故均未推荐；在对氯吡格雷和普拉格雷的具体推荐上欧美两大指南略有差异。欧洲指南建议优先选择普拉格雷，而美国指南在推荐普拉格雷时对前期使用的溶栓剂类型及使用时间进行了明确限制，即:纤维蛋白特异的溶栓剂治疗＞24小时或非纤维蛋白特异的溶栓剂治疗＞48小时后行PCI 者，推荐阿司匹林基础上联合普拉格雷（Ⅱa类推荐、B级证据）；此外，建议氯吡格雷负荷量需根据溶栓剂使用时间而定:溶栓＞24小时予600mg，反之300mg，而欧洲指南未做具体推荐。

关于CABG术前相关的DAPT治疗，欧洲指南建议:非紧急CABG术前氯吡格雷应至少停用5天、替卡格雷至少停用3～5天、普拉格雷应至少停用7天。美国指南建议:CABG术前不停阿司匹林（Ⅰ类推荐、C 级证据）；体外循环下紧急CABG时，应尽可能停用氯吡格雷或替卡格雷至少24小时（Ⅰ类推荐、B 级证据）；氯吡格雷或替卡格雷停用不到24小时者可考虑进行非体外循环的紧急CABG（Ⅱb类推荐、B 级证据）；氯吡格雷/替卡格雷停用不到5天，或普拉格雷停用不到7天者亦可考虑进行非体外循环的紧急CABG（Ⅱb类推荐、C 级证据）[9,10]。

关于DAPT的疗程，目前欧美指南对于直接PCI 均推荐DAPT达1年，美国指南对于置入DES患者建议DAPT达1年以上（Ⅱb类推荐、C 级证据）；但在溶栓治疗时略有不同，欧洲指南未作出明确疗程推荐，美国指南建议至少14天或达1年；对于延期PCI 置入DES者，欧洲指南建议DAPT达1年，美国指南相对更积极，建议“至少”1年；对未能进行再灌注治疗的患者，欧洲指南建议DAPT达1年（Ⅱa类推荐、C 级证据），美国指南则未作出明确DAPT疗程建议[9,10]。目前尚无充分的证据表明更短或更长期的DAPT获益更多，非常重要的一点是必须告知患者及其医生避免过早停用DAPT而导致缺血事件风险增加。

1.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂

关于静脉糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂[GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（GPI）]适应证，欧美指南均推荐其用于直接PCI术中或某些特定情况下的PCI术前上游治疗，如高危患者拟行直接PCI的转运途中，但均不建议其用于非直接PCI术前的常规上游治疗、溶栓辅助治疗、延期PCI治疗及非再灌注治疗。紧急CABG术前，静脉用短效GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（依替巴肽、替罗非班）应停用至少2～4小时；阿昔单抗应停用至少12小时。欧美指南在具体药物的选择及用法上大致相同，仅对于阿昔单抗略有不同，美国指南推荐可用于冠脉内注射（Ⅱb类推荐、B级证据），而欧洲指南则无此用法推荐[9,10]。

2 不稳定性心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死

迄今最新的欧美非ST段抬高型ACS指南为2011年ESC及2012年ACCF/AHA指南。对于不稳定性心绞痛（UA）/及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），欧美指南基本一致、不同很少，主要差异表现为对ADP抑制剂的选择及GPI的应用[11-14]。

2.1 阿司匹林

欧美两大指南均推荐尽早启用阿司匹林并作为终生治疗，但在维持剂量上略有不同，欧洲推荐75～100mg/天的小剂量阿司匹林，而美国推荐的维持剂量相对较高:162～325mg/天（支架术后1～6个月）或75～162mg/天（出血高危者及支架＞6个月者）。

2.2 二磷酸腺苷受体抑制剂及双联抗血小板治疗

欧美指南一致推荐尽早联用ADP受体抑制剂，包括氯吡格雷、替卡格雷及普拉格雷。鉴于TRITON TIMI-38研究及PLATO研究，ESC认为普拉格雷、替卡格雷均优于氯吡格雷[7,8]，故欧洲指南优先推荐普拉格雷及替卡格雷（其中普拉格雷应在已知冠脉情况并拟行PCI时选用），只有当二者均不能获得或存在禁忌症时方推荐氯吡格雷。而美国指南同等强度推荐氯吡格雷与替卡格雷用于PCI术前及PCI当时，以及普拉格雷用于PCI当时。介入治疗术后，两大指南均推荐氯吡格雷以双倍的维持剂量服用一周后再转为常规维持剂量，但推荐强度略有不同，欧洲为Ⅱa类推荐、B级证据，而美国为Ⅱb类推荐、B级证据。对于选择保守治疗的患者，欧洲指南优先选择替卡格雷，而美国指南以同等强度及证据推荐氯吡格雷或替卡格雷，但两大指南均不推荐普拉格雷用于保守治疗的DAPT。此外，对于DAPT疗程，两大指南略有差异，欧洲指南无论治疗方式均推荐DAPT达12个月以上，而美国指南仅推荐介入治疗者DAPT达12个月以上，对于保守治疗者推荐达12个月即可。

2.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂

欧美指南均建议，高危非ST段抬高ACS患者在介入治疗时应联合静脉GPI（阿昔单抗、依替巴肽或替罗非班）；此外，均推荐已接受DAPT的患者在进行诊断性造影术前或PCI术前可给予GPI治疗，且优先选择依替巴肽或替罗非班。

但是，两大指南在UA/NSTEMI的GPI应用上亦存在一些不同意见。欧洲指南对所有患者均不建议常规上游使用静脉GPI，美国指南则认为只有缺血事件低危而出血风险高危的患者不建议上游使用GPI。欧洲指南不推荐保守治疗患者在DAPT基础上联合GPI治疗（Ⅲ类推荐、A级证据），而美国指南则认为保守治疗患者在DAPT基础上加用依替巴肽或替罗非班有可能获益（Ⅱb类推荐、B级证据）。美国指南建议早期介入治疗者若使用比伐卢定抗凝则不考虑静脉GPI，此外，对不拟行PCI的患者不推荐使用阿昔单抗，欧洲指南对这些均未做明确建议。

综上所述，最新欧美ACS指南的抗血小板治疗推荐总体上是一致的，但在阿司匹林的维持剂量、ADP受体抑制剂的选择及GPI的应用上有所不同。其中最突出的是关于新型ADP受体抑制剂的选择，欧洲指南相对积极，美国指南则趋于保守。这主要是由于欧美专家对相关临床试验的解读分析不完全一致，在是否纳入亚组研究及新药的其他相关研究结果方面也不一致。欧美两大国际指南不仅存在差异，且所采用证据来源少有亚裔人群的数据，我们需要结合国人自己的ACS数据进行具体分析，进而指导我国的ACS临床实践。

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