经颅直流电刺激的研究进展

吴春薇，谢瑛

·综述·

经颅直流电刺激的研究进展

吴春薇，谢瑛

经颅直流电刺激是一种无创性大脑皮层刺激方法。本文简要回顾其起源和发展，着重综述其机制。目前观点认为，经颅直流电刺激可能通过改变皮层兴奋性、增加突触可塑性、影响皮质兴奋/抑制平衡、改变局部脑血流、调节局部皮层和脑网联系等途径发挥调节脑功能的作用。本文通过比较分析相关文献、总结研究结果，提出要取得理想的刺激效果，仍有待深入探讨的两个问题，即刺激参数的选择及经颅直流电刺激与任务执行的时间关系。

经颅直流电刺激；机制；进展；综述

［本文著录格式］吴春薇，谢瑛.经颅直流电刺激的研究进展［J］.中国康复理论与实践，2015，21（2）:171-175.

CITED AS:Wu CW，Xie Y.Advance of transcranial direct current stimulation（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2015，21（2）:171-175.

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是通过置于颅骨的电极产生微弱直流电（通常1～2 mA）的一种非侵入性脑刺激方法，因其一定程度上可改变皮质神经元的活动及兴奋性而诱发脑功能变化，因此作为一种无创而高效的脑功能调节技术，在治疗慢性疼痛、神经疾病、精神疾病等疾患中展示出极具潜力的价值。由于认知行为的发生源于脑兴奋性的理化改变，因而采用tDCS改善认知功能也迅速成为近年来康复医学研究的一个热点领域。因此，本文检索了2004年～2014年PubMed数据库，检索词为“tDCS、transcranial direct current stimulation、noninvasive brain stimulation”，在回顾tDCS的起源与发展基础上，重点综述其作用机制，并通过分析相关文献总结研究结果，提出tDCS进一步临床研究的切入点。

1 起源与发展

关于tDCS的系统研究始于20世纪60年代，但直到2000 年tDCS被证实可通过微弱的恒定电流使大脑皮层发生极化从而导致兴奋性改变［1］，此技术才逐渐回归人们的视线，至今尽管此技术未被大范围应用到临床［2］，但国外近十年的研究已经确立tDCS应用于人类大脑皮质的有效性，并基本确立了其刺激模式。除慢性疼痛外，tDCS应用于神经、精神疾病领域治疗的研究增加很快。如神经病学：脑卒中［3-4］、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）［5］和难治性癫痫［6］、帕金森病［7］；精神病学：抑郁［8-9］、成瘾［10］、纤维肌痛［11］。到近5年tDCS结合功能磁共振成像（fMRI）、单光子发射断层成像（PET）、脑电信号分析（EEG）等现代医学信号分析技术和成像技术，使单纯电刺激进入到了更可靠的脑组织功能分析和神经生理学的层面，再度使tDCS技术成为了研究热点［12］。

2 作用机制

对于tDCS的基本机制，主流观点认为是tDCS对神经元静息膜电位的阈下调节，诱导了参与突触可塑性形成的N-甲基天冬氨酸（N-methyl-d-aspartate，NMDA）受体功能发生极性-依赖性修饰［13］，产生神经重塑，使得刺激时皮层兴奋性增加或降低，刺激后作用仍可持续1 h，但其确切机制目前尚未明确。而随着经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、药

3 存在的问题

国外近10年的研究提示，tDCS应用于大脑皮层功能可塑性调节取得了良好的效果，也设立了一些基本刺激模式，但达到期望效果所需的最佳参数、治疗时机以及如何保持疗效，仍是目前诸多研究所关注的焦点。

3.1 刺激参数的选择

目前对tDCS的刺激强度、时间及电极大小等参数的认识尚无统一标准。十余年前的早期研究提出，阳极tDCS的作用效果及持续时间均可控。0.2～1 mA的电流强度和1～5 min的刺激时间内，刺激强度越大，时间越长，效果越明显［1］。之后十余年的研究表明，刺激参数和最终效果间并非绝对的线性关系。不同刺激强度产生的刺激效果可能相同，Kuo等报道tDCS刺激10 min，2 mA和1 mA的效果一样［43］，也有研究报道小电流密度的刺激效果甚至更强，Bastani等观察到0.013 mA/cm2的电流密度所产生的皮质兴奋性要强于常用的0.029 mA/cm2，而与密度更大的0.058 mA/cm2以及0.083 mA/cm2的刺激效果间无统计学差异［44］。延长刺激时间也未必能强化疗效，Monte-Silva报道26 min的1 mA、35 cm2的阳极tDCS产生的兴奋性低于13 min的刺激［45］，均提示刺激参数和兴奋性间的非线性关系。

在临床实践中参数的选择，还需结合具体疾病本身特点综合考虑，有报道提出，由于耳鸣、抑郁症等患者可能存在LTP效应样的弱化状态，使患者对tDCS兴奋性增强效应的耐受性更高，适当延长刺激时间和强度可以更好地缓解类似症状［21］。但考虑到刺激强度增加到3 mA可产生疼痛和2 mA时的眩晕，对于增加刺激电流强度还应加以谨慎［46］。

另外对于电极的选择，有研究认为减小电极面积为常规1/ 3可增强阳极tDCS效果［47］，其原因可能是大电极覆盖刺激中心区周边部位，对作用中心可能产生了抑制效果。

3.2 tDCS与任务执行的时间关系

多数康复流程在设计中，常将学习性tDCS与任务执行同步进行，可能是考虑到这样设置不但可以有NMDA受体的参与，还有钙通道介导的细胞内钙离子的增加，可诱导产生tDCS-依赖的膜去极化，而研究实践也多可得到有效的阳性结果［48-49］。但以刺激效果最大化为目的，对两者施行的时间顺序选择迄今没有定论，有人尝试改变tDCS介入任务的时间点，对观察结果多有不同报道。Pirulli［50］和Giacobbe［51］的研究均显示，tDCS在执行学习任务前介入，效果优于训练中及训练后，与之相反的是Tecchio的研究显示训练后施予的tDCS可改善程序性认知的早期固化，而训练同时进行的tDCS未显示其有效性［52］。也有报道提出刺激效果更多取决于任务本身的特性，而与tDCS是在任务前还是任务过程中施行的时间点无关［53］。

对于任务中和任务前tDCS有效性的可能的解释是，在执行学习任务过程中的阳极tDCS，通过刺激诱导可塑性的某些途径发生效应，这种途径可能由活性-依赖钙内流介导，而任务之前的阳性刺激开启了任务-相关可塑性闸门［21］。所以，对于tDCS与所执行任务的时间关系，有待今后更多更加细致的试验设计，以及根据刺激部位和可能的机制更深入的探讨。

4 展望

经历5～10年的飞跃式发展，对tDCS有了新的认识，尤其在神经-精神病学认知方面，随着认知任务的设计更加复杂和系统化，以及先进技术的引入，如前面提到的MI-BCI、事件相关电位及事件相关波谱扰动，以及涉及到特定脑区基因对tDCS作用的影响，这些新手段新方法无疑推进了tDCS的研究，扩大了其应用领域，可以看到，tDCS虽未被广泛应用于临床，但其以无创、高效、安全、易操作、低价、便携等特点，将会越来越多的应用在临床实践中。

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Advance of Transcranial Direct Current Stimulation（review）

WU Chun-wei，XIE Ying.Department of Rehabilitation Medicine，Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100050，China

Transcranial direct current stimulation is one of the non-invasive brain-stimulation techniques.Based on the introduction of the origin and development，this article gave an overview of the mechanisms emphatically，the current view is that the transcranial direct current stimulation may exert effect on neuromodulation by changing cortical excitability，increasing synaptic plasticity，impacting cortical excitation/inhibition balance，altering regional cerebral blood flow，modulating the activity within and between different cortical networks.In this review，clinical studies and analysis findings were compared，and then 2 problems should be discussed for ideal effects:choice of stimulating parameters and timing of the stimulation in relation to task performance.

transcranial direct current stimulation；mechanism；advances；review

R454.1

A

1006-9771（2015）02-0171-05

首都医科大学附属北京友谊医院康复科，北京市100050。作者简介：吴春薇（1977-），女，汉族，广东广州市人，硕士，主治医师，主要研究方向：神经康复。通讯作者：谢瑛（1971-），女，汉族，湖南娄底市人，博士，主任医师，主要研究方向：神经康复。E-mail:nancy13529@126.com。理学研究以及神经影像等技术的引入，近10年里对其机制的了解有了实质性进展。

2.1 改变皮层兴奋性

tDCS在细胞水平的机制尚未完全明确［14］，其即时效应可能是神经元细胞膜功能的某些基本理化机制共同作用的结果。有研究报道tDCS的恒定电场改变了局部pH值（依赖于电解相关氢离子浓度变化）及离子浓度（如细胞内钙离子浓度）是tDCS非突触作用的基础［15］。临床研究中，tDCS可通过改变刺激极性、强度和持续时间改变运动皮质兴奋性。有研究通过TMS诱发的运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）振幅的变化，证实阳极tDCS可短暂而明显地增强皮质兴奋性，阴极tDCS减低皮质兴奋性［14］。

利用这一特性，有研究结合事件相关电位（event-related potential，ERP）探讨不同脑区的功能及潜在作用机制［16］，也有报道在重度瘫痪患者中，将tDCS与事件相关去同步化（event-related desynchronization，ERD）联用，给基于脑电图的运动成像人机交互（motor imagery brain-computer interface，MI-BCI）的临床应用创造更多机会［17］，提高了患肢重获运动能力的可能。

2.2 增加突触可塑性

20～30 min的tDCS刺激产生的行为效应可持续约90 min，也有研究表明5次刺激产生的运动效果在3个月后依然可检测到［18］，这种长时效应可能源于跨膜蛋白系统，如NMDA受体在突触水平对长时程增强（long-term potentiation，LTP）、长时程抑制（long-term depression，LTD）过程的介导［19］，LTP/LTD是学习、记忆过程中重要的神经生理学机制，对突触间连接起着持久的功能性促进/抑制作用［20］。而研究也表明，tDCS在突触水平的参与不只涉及NMDA这种谷氨酰能蛋白［15］，可能还有γ-氨基丁酸能（gamma-aminobutyric acid，GABA）、多巴胺能以及其他蛋白系统的修饰而使突触可塑性增加［21］。

利用此特性，可通过使用不同药物人为延长或抑制tDCS的后效应，NMDA受体激动剂，如5-羟色胺再摄取抑制剂被用于增强阳极tDCS的作用［22］。而左旋多巴可增加阴极刺激的后效应，并呈非线性计量依赖［23］。

2.3 对皮质兴奋/抑制（excitation/inhibition，E/I）平衡的影响

tDCS作用于临床不同领域的疾患，如AD、耳鸣、疼痛，甚至儿科精神疾患均可取得较好疗效，对健康人也可显示其有效性，提示tDCS在病理及生理两种状态下均可发挥作用。因此有人提出tDCS可能是通过调节神经递质浓度，改变了E/I性递质比值，从而诱导出可介导皮质重组的LTP/LTD过程的发生［24］。这里的神经递质主要指兴奋性递质谷氨酸及抑制性递质GABA，磁共振波谱研究显示，阳极tDCS可减少GABA的局部浓度，而阴极tDCS则降低谷氨酸水平［25］。在精神分裂症［26］、孤独症［27］等神经精神疾患中已发现其局部GABA浓度的异常。以谷氨酸/GABA比值评价皮质E/I平衡，其在不同脑区向不同水平的偏移，可产生不同的临床特征。

因此，把握不同个体E/I比值的差异，对如极性、强度、作用时间及电极位置等tDCS的各项参数的选择将更有指导意义。另外对tDCS结果的解释，一般认为是取决于个体的神经形态［28］、解剖差异［29］，以及胞体-树突轴和电场作用下的神经通路的走向［30］，而对于少数研究中出现的与主流结论结果相反的情况，如阳极tDCS不能提高高级皮层功能［31］，以及阴极tDCS可促进认知任务完成［32］的原因，也可以尝试从E/I比值基线不同的角度分析。如多数阳极tDCS研究提示行为学上的改善源于阳极tDCS增高了局部E/I比值，而对一些E/I比值基线本身偏高的个体，阳极tDCS刺激可能将非病理性E/I失衡进一步推向过度活化状态，使得到的行为学结果可能出现与主流观点相悖的情况不能出现预计效果［24］。

2.4 改变局部脑血流（regional cerebral blood flow，rCBF）

多项研究报道tDCS可调节rCBF变化［33-34］。阳极tDCS可增加作用于前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）相应区域电极下的脑血流灌注［35］，而初级运动皮质的rCBF在阴极下明显降低，并与阴极刺激下MEP振幅的降低相关［36］。阴极tDCS在动物实验中亦可诱导出长达90 min的可逆性rCBF减低，并且血流减低区域并不局限于刺激部位［37］。这些试验提示，有脑微血管结构和CBF改变病理基础［38］的AD，以及脑卒中或蛛网膜下腔出血后血管痉挛可能诱发缺血的患者，tDCS也许是可以选择的治疗之一。

2.5 对局部皮层和脑网联系的调节

PET、EEG以及fMRI等脑成像技术的发展，将人们对脑的孤立化的结构-对应功能关系的简单认识，推进到了功能性连接网络的领域，脑功能是一个复杂网络体系，运动、记忆，或语言的产生，分散于脑解剖的不同区，但相互间有着紧密联系［39］。因此过去对tDCS的研究多以电极下局域效应作为关注点，现在越来越多的研究开始着眼于其对皮质内及不同皮质间网络联系的调节活性。

利用fMRI，发现tDCS对初级运动中枢的刺激，可增强皮质-皮质间、皮质-皮质下（包括运动前皮质、顶叶、丘脑、尾状核）运动神经网成分的连接活性［40］，另一项EEG研究也得到类似的结论，发现阳极tDCS刺激初级运动皮质M1处，可明显增加其所作用半球的运动前区、运动区以及感觉运动区的功能性连接，在所有被检测的频带（包括θ、α、β，高低频带γ）tDCS均诱导出了明显的半球内及半球间的连接变化，进一步印证tDCS可诱发脑功能的同步及功能性解剖重构作用［41］。除了运动皮质，前额叶tDCS也影响其他网络活性，tDCS刺激脑电图10-20系统F3处，可增加DLPFC血流灌注，同时伴有双丘脑血流的功能性减低，提示tDCS可能参与调节了DLPFC和丘脑间的功能性连接［35］。

对脑卒中、抑郁等局域及脑网功能下降或失调的神经精神疾患而言，tDCS是可选择的一种有效手段。以脑卒中为例，偏瘫的产生及严重度与半球间以及半球内补充运动区和初级运动区M1的连接效能的减弱相关。而忽略症也与注意网络中的腹侧和背侧间连接力下降相关［42］，而tDCS则可以改变及重构皮质网络功能的方式参与到此类疾患的临床治疗中。

2014-07-17

2014-08-25）

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.02.011