动脉粥样硬化与血管钙化研究进展

史雨晨综述， 柳景华审校

动脉粥样硬化与血管钙化研究进展

史雨晨综述， 柳景华审校

动脉粥样硬化是一种多发病、常见病，近年来其发病趋势逐渐呈现低龄化现象。血管钙化是动脉粥样硬化普遍存在的病理过程，是其标志之一，亦是动脉粥样硬化的必然结果。本文将从动脉粥样硬化钙化形成机制、动脉粥样硬化与钙化关系、动脉粥样硬化钙化与斑块稳定性以及动脉粥样硬化钙化干预等方面作一简要综述。

综述；动脉粥样硬化；Monckeberg动脉内侧钙化

动脉粥样硬化是一种多发病、常见病，近年来其发病逐渐呈现低龄化趋势。血管钙化是动脉粥样硬化普遍存在的病理过程，是其标志之一，亦是动脉粥样硬化的必然结果[1]。自20世纪80年代以来，有关血管钙化与动脉粥样硬化关系方面的研究，取得了一系列基础与临床领域的突破[2]。现综述如下。

1　动脉粥样硬化钙化形成机制

传统观点认为动脉粥样硬化钙化仅仅是简单地钙盐晶体被动沉积于动脉粥样硬化斑块。而现代观点则认为，动脉粥样硬化钙化的形成和动脉钙化一样，是一个有机的主动过程，存在多种复杂的自动调控因素，很多方面类似于骨骼形成。与骨骼形成过程中的软骨内骨化相似，动脉粥样硬化钙化主要表现为血管内膜钙化，具有骨钙化的特征。即软骨性化生发生在成骨细胞诱导和片状骨形成之前，伴随刺激持续存在，骨形成相关蛋白逐渐表达，最后形成钙盐结晶。动脉粥样硬化斑块钙化不同时期的形态和成分有所不同，其主要成分为羟磷酸钙，在一些病理标本中甚至还可以看到骨髓组织。通过观察发现，在钙化病灶内，部分平滑肌细胞逐渐出现软骨样细胞表型，如α-肌动蛋白表达降低，骨形成相关蛋白表达升高等。而通过电镜观察发现，当软骨样细胞凋亡后，细胞间隙中将出现许多羟磷灰石结晶囊泡。提示动脉粥样硬化斑块钙化主要由平滑肌细胞表型改变所致[3]。

体外实验发现，在多种促动脉粥样硬化因素的刺激下，血管细胞可以表达成骨样细胞表型，此外，在血管钙化斑块中还可以发现类骨样细胞及骨形成相关蛋白因子或标志物。因而，动脉粥样硬化钙化的影响因素主要分为两类，即骨形成相关蛋白和致动脉粥样硬化危险因素。

1.1骨形成相关蛋白

利用原位杂交技术发现动脉粥样硬化斑块中存在许多与骨形成相关的骨基质蛋白，如骨形成蛋白（BMP）、骨保护素（OPG）、骨钙素、γ-羧基谷氨酸基质蛋白（MGP）等。在骨形成蛋白家族中，与动脉钙化关系最密切的是BMP-2和BMP-4两种蛋白，而BMP-7则能抑制动脉钙化，目前研究表明BMP-2和BMP-7是血管钙化中最有研究价值的两种蛋白。实验证明，动脉粥样硬化钙化斑块及其纤维帽中可以检测到BMP-2、BMP-4、BMP-6等骨形成相关蛋白的表达，但正常动脉组织中却没有检测到BMP-2的表达。另有一些研究也表明，动脉粥样硬化斑块钙化的病变中BMP-2、BMP-4、骨桥蛋白和骨连接素等有较高表达，但无病变的大动脉和早期动脉粥样病变中，这些蛋白的表达较低。此外，BMP-2还可能促进细胞凋亡，这一诱导作用可能与氧化应激、炎症以及高血糖等因素有关，而凋亡在钙化的起始和发展中起着促进作用。

OPG也是一种重要的钙化调节因子，与动脉粥样硬化及钙化密切相关[4]。有实验显示，OPG-/-小鼠表现为严重的动脉钙化；而OPG可直接抑制牛主动脉平滑肌细胞和瓣膜的钙化[5]。同时在华法林及维生素D诱导的动脉钙化中，应用OPG可起到预防钙化的作用。这些结果均提示，OPG可抑制血管钙化，可能是动脉钙化的抑制因子。大样本临床实验显示，2型糖尿病患者血清OPG水平与冠状动脉钙化程度相关。随访结果显示，与未发生心血管意外者相比，发生过心血管意外的患者血清OPG水平明显升高。有研究认为血清OPG是糖尿病患者心血管事件发生率的重要预测指标[6]。Bennett等[7]比较了在20、40、60周龄时OPG-/-载脂蛋白（Apo）E-/-双敲小鼠和单纯ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块情况，发现OPG可以通过抑制动脉粥样硬化斑块大小和钙化程度来减慢疾病进程。因此多数观点认为，OPG升高对于血管病变患者是机体用来对抗动脉粥样硬化、血管钙化因子对血管损伤作用的一种自我保护代偿机制，而非动脉硬化的原因。

传统观点认为，骨钙素是成骨细胞分泌的一种细胞因子，是评估骨转换率及骨形成的特异性标志[8]。然而新近研究显示，骨钙素不仅与骨代谢相关，而且其也可能通过增加胰岛素敏感性和胰岛素分泌影响葡萄糖和脂肪代谢。糖脂代谢紊乱是动脉粥样硬化发生发展的重要因素，故对于骨钙素的深入研究，可能为心血管疾病的防治提供崭新思路[9]。有趣的是，骨钙素在循环中和在血管壁局部的作用截然不同。临床研究证实，在循环中骨钙素参与能量代谢调节，血清骨钙素水平与动脉粥样硬化相关参数和病变严重程度呈负相关，可能是一个血管保护因子[10]。而体外实验则显示，在钙化血管壁局部，钙沉积于血管壁，骨钙素与沉积的羟基磷灰石具有高亲和力，故在钙化的血管平滑肌细胞中骨钙素大量表达[11]。基础实验提示，在钙化血管壁局部，骨钙素可能作为矿化指标参与血管壁钙化进程，在血管平滑肌细胞向成骨软骨细胞转化过程中起促进作用[12]。由此可见，骨钙素在循环中和在血管壁中可能起着不同的作用，其作用机制还有待进一步研究[13]。

另外有研究发现，随细胞外钙浓度的增加，大鼠主动脉平滑肌细胞内的MGP表达也有所增加，提示MGP在钙化过程中参与了矿化的控制和调节。MGP-/-小鼠表现出严重的主动脉钙化且合并广泛的软骨化，提示MGP可能直接抑制钙化的形成。同时有研究表明，MGP可以作为一种细胞外抑制因子抑制软骨细胞的发育。因此推断MGP可能具有调节钙离子螯和，维持内环境稳定，抑制钙化的作用。除MGP之外，还有一些其他蛋白质也可以结合或螯和钙离子，从而抑制钙化的形成。

1.2动脉粥样硬化危险因素

细胞实验显示，高糖可以增加血管平滑肌细胞内的成骨细胞转录因子和结合因子α1的表达高达1.9倍，并具有时间依赖性[14]。其可能的机制为，高糖能够增加细胞内骨形成相关蛋白的表达，诱导血管平滑肌细胞向类成骨样细胞转化，从而导致血管钙化。由此推断，体内高糖环境可以促进血管平滑肌细胞的钙化，并为糖尿病患者血管钙化率较高提供了理论依据。Jaffe等[15]研究发现，人冠状动脉平滑肌细胞上拥有肾上腺盐皮质激素样受体，并可以在醛固酮作用下表达骨形成相关蛋白。而且醛固酮可以不经过传统的BMP-2信号传导，仅通过独立的肾上腺盐皮质激素受体途径，就可上调碱性磷酸酶基因的表达，进而促进成骨细胞分化，最终导致血管钙化。虽然动脉粥样硬化钙化类似骨发生过程，许多骨形成相关蛋白也参与其中，但二者在具体过程的调节上仍存在一定差异。例如有研究显示，常位骨发生和异位钙化的影响因素不同，氧化型脂质和一些细胞因子在促进异位钙化的同时抑制常位骨细胞的分化。另有实验证明，骨桥蛋白在骨发生过程中显著表达，但其在多数动脉粥样斑块中不表达，仅在少数斑块中轻度散在表达[16]。这些证据均表明，异位钙化与常位骨发生机制及影响因素尚存在一定差异。

2　动脉粥样硬化与钙化的关系

动脉粥样硬化是血管内皮受损后发生的一种慢性炎症反应，由多种因素参与调节[17]。血管钙化是动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病等多种疾病的共同病理特征，是动脉粥样硬化的标志之一，亦是动脉粥样硬化的必然结果[18]。动脉粥样硬化钙化是心脑血管疾病高发病率和高病死率的重要原因之一，亦是预测心血管急性事件、脑卒中和外周血管病发生的重要指标[19]。典型的动脉粥样硬化钙化常累及大、中动脉，多呈偏心分布，镜下观察局部呈斑片状或点灶状聚集。大部分钙盐结晶聚于近动脉中层的斑块基底部，而近管腔表面的钙化可能是导致斑块侵蚀、破裂和急性血栓形成的原因之一。病理解剖学上，血管钙化分为：静脉钙化与动脉钙化。其中动脉钙化又包括内膜钙化、中膜钙化、主动脉瓣钙化和钙化防御等。动脉粥样硬化钙化主要属于内膜钙化，晚期也会累及血管中膜。有作者认为，斑块钙化是纤维斑块和粥样斑块基础上的继发病变，为动脉粥样硬化后期因组织营养不良所致。Bobryshev等[20]在研究人和ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的细胞类型时，运用电镜和免疫组织化学方法观察到坏死的脂质核周围出现类软骨样细胞，提示在动脉粥样硬化脂质条纹形成时，即动脉粥样硬化早期，组织学上就可以检测到骨相关蛋白的表达[21]。由此推断，营养不良性钙化可能不是疾病发展的结果，而是导致疾病发生的始动因素；而动脉钙化则可能是动脉粥样硬化早期阶段的一个必然过程。

动脉钙化在很小的年龄便可以出现，并随着年龄的增长逐渐加重，其发生、发展的过程和动脉粥样硬化形成相关并呈现平行的发展趋势，这就是老年人群中动脉钙化几乎和动脉粥样硬化一样普遍存在的原因。动脉钙化多发生于血管壁有粥样硬化病变处，近年来随着电子束计算机断层摄影术（CT）和血管内超声等技术的应用，发现90%冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的动脉均存在钙化，故其常作为识别动脉粥样硬化的标志，被认为可以辅助预测动脉粥样硬化的严重程度。同时血管钙化程度可能直接与动脉粥样硬化性疾病的血管狭窄程度有关，是心血管事件的危险标志，对预测心血管系统疾病的发生风险和病死率具有重要临床意义[22]。冠状动脉狭窄程度与钙化程度呈中度相关：冠状动脉狭窄＞75%者，电子束CT约54%有动脉钙化，而在51%～75%、26%～50%和l%～25%的狭窄病变中分别有41%、23%和6%有动脉钙化。然而血管钙化也可以先于粥样斑块发生，并且动脉的钙盐沉积并非一定出现在有粥样硬化的动脉中。许多代谢性疾病，如甲亢、高脂血症、高磷酸盐血症、维生素D过多症、终末期肾病和糖尿病及其并发症患者，也是血管钙化的高发人群[23]。但也有报道显示，一些广泛外周动脉严重钙化的患者，其冠状动脉却并未发现明显钙化。但是与斑块病变相比，血管钙化常伴有非狭窄性病变。此外，由于血管钙化之间也存在较大的个体差异，因此动脉钙化和动脉粥样硬化之间有时并不同步。

综上所述，动脉粥样硬化与钙化两者之间存在着独立的发生机制，但又有着密切联系。

3　动脉粥样硬化钙化与斑块稳定性

动脉粥样硬化斑块的破裂是绝大多数血管并发症，如脑梗塞和急性心血管事件发生的病理基础。多数急性心肌梗死、不稳定性心绞痛等心血管恶性事件的发生，都是由于不稳定斑块的侵蚀或破裂直接导致的。斑块成分是决定斑块稳定性的关键因素，而非斑块的大小和数量。动脉粥样硬化斑块中的主要成分是无机钙盐结晶，因此通过检测动脉钙化使得预测发生心血管恶性事件成为可能。但迄今为止粥样斑块与钙化二者之间的关系尚不明确，钙化对粥样斑块的具体作用也一直存在争议。关于动脉粥样硬化钙化与斑块稳定性的关系仍是一热点和难点问题。一方观点认为，动脉粥样硬化钙化属于一种“良性”改变，可以增加动脉粥样斑块的稳定性、限制斑块的生长[24]。一项78例冠心病患者的血管内超声发现：与稳定性心绞痛相比，急性冠状动脉综合征罪犯血管狭窄处斑块钙化相对较少，冠状动脉钙化可能会引起粥样硬化斑块机械特征的改变，通过稳定斑块来保护心肌。其他研究也证实，钙化可以增强斑块稳定性，有防止急性血栓形成的作用。另有研究利用血管内超声，分析了73例急性心肌梗死患者的血管病变[25]。结果显示，无钙化的罪犯血管多表现为狭窄性重塑，而钙化血管则多为扩张性重塑。而另一方观点认为，动脉粥样硬化钙化属于“非良性”变化。从理论上分析，钙化或纤维化斑块含细胞成分较少，应该比细胞为主的病变更为坚硬。因此推测血管壁的广泛钙化和纤维化可提高斑块的稳定性。同时钙化血管壁中缺少有增殖能力的血管平滑肌细胞，支架术后的再狭窄发生率应降低。但有研究显示：严重钙化病变血管和中度钙化病变血管的支架术后再狭窄发生率没有显著差异[26]。原因可能是经皮冠状动脉介入术对严重钙化病变血管的内膜损伤较大。

尽管不属于自发性斑块破裂，但在球囊成形术中钙化病变局部往往是造成围手术期并发症的易发位置[27]。钙化病变通常伴随血管成角、扭曲等病变，并对血管扩张剂反应较差，从而增加了介入相关器械通过的难度，增加了经皮冠状动脉介入术相关并发症的发生几率。同时，钙化病变的高扩张阻力，使术中球囊难以充分扩张，如果盲目提高扩张压力将会使血管夹层、穿孔、甚至球囊破裂的发生率明显增加；而若在未充分扩张的钙化病变内置入冠状动脉支架，支架膨胀不全、贴壁不良等事件的发生率也将明显提高。因此动脉钙化是引起急性、亚急性和晚期支架内血栓风险的高危因素，进而增加手术时心肌梗死的风险性[28]。

客观的评价应该是冠状动脉钙化具有两面性。一方面，血管钙化提示动脉粥样硬化病变的存在，通常钙化越明显，动脉粥样硬化病变也越严重。另一方面，稳定型斑块可能多为钙化性的，而不稳定型斑块则常为无钙化性的。最新观点认为，钙化的不同时期对斑块所起的作用不同。研究显示，在钙化尚未融合时，早期钙化逐渐发展使斑块不稳定性增加。而钙化斑块的肩部（即钙化和有机组织的交界面）由于成分不同，其所受剪切力不同，内膜间应力增加，在血流的冲击下最易破裂[29]。但是随着病程进展，当钙化逐渐融合后，不同密度组织的交界面就会减少，较厚的钙化帽使斑块稳定性比无钙化病变或正常血管壁大5倍，钙化就可以起到稳定斑块并限制其生长的作用，破裂发生率也随之降低[30]。同时有研究显示，冠状动脉钙化斑块体积为心血管事件的正相关独立预测因素；但冠状动脉钙化斑块密度与心血管事件呈显著负相关，且与冠状动脉钙化斑块体积大小无关[31]。由此可见，斑块的稳定性与斑块表明的钙化面积和密度有关，而与机体钙化水平关系不大，钙化对于斑块稳定性可谓是一把“双刃剑”[32]。

4　动脉粥样硬化钙化的干预

目前强化降脂治疗对冠状动脉钙化斑块的作用尚存在着不小的争议。在一项随机、双盲、多中心的研究中发现，分别给予471例患者10 mg/d或80 mg/d的阿托伐他汀治疗12个月后，钙化发展在强化降脂组与标准降脂组没有统计学差异[33]。但是有研究显示，他汀类药物有抗炎及降低血浆骨桥蛋白的作用。而另一些对799例冠心病患者平均随访2.7年的研究发现，血浆骨桥蛋白水平不仅是不良心血管事件的独立预测因子，甚至成为未来的治疗靶点。通过比较不同运动量老年人血管钙化水平发现，体育锻炼可以减缓冠状动脉钙化的发生。Kulinski等[34]发现，调整运动、他汀类药物使用等因素后，每坐1 h冠状动脉钙化风险增加14%（P=0.046）。该研究数据在2015美国心脏病学会科学年会上公布。由此，对于糖尿病、慢性肾病等相对易感人群，适当的体育锻炼将对血管钙化有抑制作用。另外一项有趣的研究提示，当患者看到自己的冠状动脉钙化CT扫描结果影像后，那些疾病程度严重的患者对坚持药物治疗和减肥表现出更大的积极性[35]。观看疾病影像资料有助于提高患者的生活自律性和主观能动性，从而可能减少冠状动脉疾病的发生。一项韩国研究显示，适度饮用咖啡与无症状人群的冠状动脉钙化积分降低相关[36]。他们认为，在无心血管疾病临床症状的韩国青年人与中年人中，咖啡与冠状动脉钙化之间存在U型曲线关系，每天饮用3～5杯咖啡的受试者冠状动脉粥样硬化发生率最低。研究指出，咖啡存在剂量效应：适度饮用（＜5杯/d ）比少量饮用对心血管事件更有好处。这种剂量效应使这些发现更为可靠。其研究增加了咖啡与冠状动脉粥样硬化风险负相关的证据。但是这一最新研究结果却与先前的鹿特丹研究和CARDIA研究结果并不一致。因此现在的研究不应彻底改变医学实践，但可以消除我们对于患者长期饮用咖啡利害的疑虑[37,38]。

5　结语

动脉粥样硬化与钙化之间存在着密切关系，不同时期和结构的钙化对疾病的发生发展也存在着不同的影响。动脉粥样硬化与钙化的病理机制与临床干预尚待更加深入的研究与探讨。相信未来随着二者病理机制的阐明和影响因素的明确，加强对钙化特征的研究，探讨其与疾病的发展关系，则可为疾病的诊疗提供理论依据，并且对动脉粥样硬化性疾病的防治具有重要的指导意义。

[1] Jansen K, Van Der Steen AFW, van Beusekom H M M, et al. Intravascular photoacoustic imaging of human coronary atherosclerosis. Optics letters, 2011, 36: 597-599.

[2] Ren X, Shao H, Wei Q, et al. Advanced glycation end-products enhance calcification in vascular smooth muscle cells. J Intern Med Res, 2009, 37: 847-854.

[3] Iyemere VP, Proudfoot D, Weissberg PL, et al. Vascular smooth muscle cell phenotypic plasticity and the regulation of vascular calcification. J Intern Med, 2006, 260: 192-210.

[4] 丁大伟, 包宗明. 骨保护素在冠心病中的研究进展. 心血管病学进展, 2012, 6: 30.

[5] Steitz SA, Speer MY, McKee MD, et al. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification. Am J Pathol, 2002, 161: 2035-2046.

[6] Elias F, Flo J, Rodriguez JM, et al. PyNTTTTGT prototype oligonucleotide IMT504 is a potent adjuvant for the recombinant hepatitis B vaccine that enhances the Th1 response. Vaccine, 2005, 23: 3597-3603.

[7] Bennett BJ, Scatena M, Kirk EA, et al. Osteoprotegerin inactivation accelerates advanced atherosclerotic lesion progression and calcification in older ApoE-/-mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26: 2117-2124.

[8] Ogawa-Furuya N, Yamaguchi T, Yamamoto M, et al. Serum osteocalcin levels are inversely associated with abdominal aortic calcification in men with type 2 diabetes mellitus. Osteoporos Int, 2013, 24: 2223-2230.

[9] Confavreux CB, Szulc P, Casey R, et al. Higher serum osteocalcin is associated with lower abdominal aortic calcification progression and longer 10-year survival in elderly men of the MINOS cohort. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98: 1084-1092.

[10] Ma H, Lin H, Hu Y, et al. Serum levels of osteocalcin in relation to glucose metabolism and carotid atherosclerosis in Chinese middleaged and elderly male adults: The Shanghai Changfeng Study. Eur JIntern Med, 2014, 25: 259-264.

[11] Kapustin AN, Shanahan CM. Osteocalcin A Novel Vascular Metabolic and Osteoinductive Factor? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, 31: 2169-2171.

[12] Liu F, Zhong H, Liang J, et al. Effect of high glucose levels on the calcification of vascular smooth muscle cells by inducing osteoblastic differentiation and intracellular calcium deposition via BMP-2/Cbfα-1 pathway. J Zhejiang University Science B, 2010, 11: 905-911.

[13] 窦建新, 包玉倩. 骨钙素与动脉粥样硬化关系的研究进展. 中华糖尿病杂志, 2012, 4: 373-375.

[14] Chen NX, Duan D, O'Neill KD, et al. High glucose increases the expression of Cbfa1 and BMP-2 and enhances the calcification of vascular smooth muscle cells. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21: 3435-3442.

[15] Jaffe IZ, Tintut Y, Newfell BG, et al. Mineralocorticoid receptor activation promotes vascular cell calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27: 799-805.

[16] Madhavan MV, Tarigopula M, Mintz GS, et al. Coronary artery calcification: pathogenesis and prognostic implications. J Am Coll Cardiol , 2014, 63: 1703-1714.

[17] Cianciolo G, Donati G, La Manna G, et al. The cardiovascular burden of end-stage renal disease patients. Minerva urologica enefrological. Italian J Urol Nephrol, 2010, 62: 51-66.

[18] 何方, 张文斌, 傅国胜. 骨硬化蛋白在动脉粥样硬化性心血管疾病中的研究进展. 中国循环杂志, 2014, 8: 28.

[19] van Setten J, I?gum I, Pechlivanis S, et al. Serum Lipid Levels, Body Mass Index, and Their Role in Coronary Artery Calcification: A Polygenic Analysis. Circulation, 2015, 114: 000496.

[20] Bobryshev Y V. Transdifferentiation of smooth muscle cells into chondrocytes in atherosclerotic arteries in situ: implications for diffuse intimal calcification. J Pathol, 2005, 205: 641-650.

[21] 王中群, 刘乃丰. 血管钙化的病理分型及临床新进展. 中华老年心脑血管病杂志, 2011, 13: 176-178.

[22] Rodondi N, Taylor BC, Bauer DC, et al. Association between aortic calcification and total and cardiovascular mortality in older women. J Intern Med, 2007, 261: 238-244.

[23] 邱翠婷, 吕安林, 李寰, 等. 钙磷诱导大鼠血管平滑肌细胞钙化的机制研究. 中国循环杂志, 2015, 1: 64-67.

[24] Bostrӧm K. Proinflammatory vascular calcification. Circulation Research, 2005, 96: 1219-1220.

[25] Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, et al. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. New England J Med, 2005, 352: 2389-2397.

[26] Chambers JW, Feldman RL, Himmelstein SI, et al. Pivotal trial to evaluate the safety and efficacy of the orbital atherectomy system in treating de novo, severely calcified coronary lesions (ORBIT II). JACC, 2014, 7: 510-518.

[27] Rao DS, Goldin JG, Fishbein MC. Determinants of plaque instability in atherosclerotic vascular disease. Cardiovascular Pathology, 2005, 14: 285-293.

[28] 王伟民, 霍勇, 葛均波. 冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识. 中国介入心脏病学杂志, 2014, 2: 1.

[29] 赵倩, 蔡剑鸣, 赵锡海, 等. 冠状动脉钙化积分与颈动脉粥样硬化的相关性. 中华老年心脑血管病杂志, 2013, 15: 1241-1244.

[30] Hasegawa T, Ehara S, Kobayashi Y, et al. Acute myocardial infarction: clinical characteristics and plaque morphology between expansive remodeling and constrictive remodeling by intravascular ultrasound. Am Heart J, 2006, 151: 332-337.

[31] Criqui MH, Denenberg JO, Ix JH, et al. Calcium density of coronary artery plaque and risk of incident cardiovascular events. JAMA, 2014, 311: 271-278.

[32] Gibson AO, Blaha MJ, Arnan MK, et al. Coronary artery calcium and incident cerebrovascular events in an asymptomatic cohort: the MESA study. JACC, 2014, 7: 1108-1115.

[33] Schmermund A, Achenbach S, Budde T, et al. Effect of Intensive Versus Standard Lipid-Lowering Treatment With Atorvastatin on the Progression of Calcified Coronary Atherosclerosis Over 12 Months A Multicenter, Randomized, Double-Blind Trial. Circulation, 2006, 113: 427-437.

[34] Kulinski J, Kozlitina J, Berry J, et al. Sedentary behavior is associated with coronary artery calcification in the dallas heart study. J Am Coll Cardiol, 2015, 65: 10S.

[35] Kalia NK, Cespedes L, Youssef G, et al. Motivational effects of coronary artery calcium scores on statin adherence and weight loss. Coronary artery disease, 2015, 26: 225-230.

[36] Ding M, Bhupathiraju S N, Satija A, et al. Long-term coffee consumption and risk of cardiovascular disease: a systematic review and a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation, 2013, 113: 005925.

[37] Choi Y, Chang Y, Ryu S, et al. Coffee consumption and coronary artery calcium in young and middle-aged asymptomatic adults. Heart, 2015, 101: 686-691.

[38] 史雨晨, 柳景华. 血管钙化: 从基础研究到临床应用. 中华医学杂志, 2015, 95: 3317-3320.

（编辑：梅平）

国家自然科学基金(81070227)；北京市教育委员会科技计划面上项目(KM201110025019)

100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院 北京市心肺血管疾病研究所 心内科

史雨晨 硕士研究生 主要从事心血管内科研究 Email：shiyuchen0111@163.com 通讯作者：柳景华 Email：liujinghua@vip.sina.com

R541

A

1000-3614（2015）12-1240-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.026

（ 2015-03-21）