抗血小板药物与消化道损伤的研究进展

朱佩综述，袁晋青审校

抗血小板药物与消化道损伤的研究进展

朱佩综述，袁晋青审校

抗血小板药物可有效减少动脉粥样硬化疾病的血栓栓塞事件，但也不同程度地增加消化道损伤的风险。本文将重点阐述抗血小板药物与消化道损伤的研究进展，并为临床决策提供建议。

综述；血小板聚集抑制制剂；胃肠出血

大量研究证据显示，抗血小板药物可有效抑制动脉粥样硬化性血栓形成，减少心脑血管事件发生，但同时导致消化道黏膜损伤，出现消化道溃疡和穿孔，增加出血事件的发生率，严重时可致患者死亡。随着全球心脑血管疾病发病率的升高，抗血小板药物的大量应用明显增加胃肠道并发症的负担。2008年发布的美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠病学会（ACG）/美国心脏病协会（AHA）抗血小板治疗胃肠道风险的专家共识和2013年发表的抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识均推荐对需要接受抗血小板治疗的患者进行消化道出血风险个体化评估[1，2]。随着新型抗血小板药物的相继问世和大型临床试验研究结果的发表，如何平衡缺血事件和消化道损伤的风险以获得临床净获益仍然是研究的热点，本文拟就该问题作一综述。

1　抗血小板药物与消化道损伤

阿司匹林可抑制环氧化酶活性，减少前列腺素的合成，导致其介导的胃肠道黏膜屏障减弱，也可以直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障，并使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激损伤胃肠道黏膜屏障[2]。一项纳入9个随机临床试验的荟萃分析显示，阿司匹林用于一级预防时，消化道出血的发生率增加1.37倍[3]。

除了消化道出血，阿司匹林导致的无症状消化道损伤的发生率也增加4倍[4]。Yeomans等[5]入选187例服用阿司匹林28天以上但未服用消化道粘膜保护剂或抑酸药物的患者，胃镜显示消化道溃疡的发生率10.7%，3个月后复查胃镜显示：新发消化道溃疡的发生率为7.1%。若假设溃疡的发生率为线性增长，则消化道溃疡的年发生率可达28%，其中，只有20%的消化道溃疡患者有症状。

阿司匹林相关的上消化道损伤的独立危险因素包括：大剂量阿司匹林，合并应用其它非甾体抗炎药、抗凝药或皮质类固醇，幽门螺杆菌感染，消化道溃疡史，高龄，存在其它严重疾病，吸烟、过量饮酒，药物滥用，情感压力等[6]。这些因素使胃酸分泌量增加，导致溃疡形成，最终引起黏膜屏障受损。

此外，阿司匹林也增加下消化道损伤，其发生率与上消化道损伤类似，而下消化道损伤的死亡率相比上消化道损伤更高[7]。阿司匹林导致下消化道损伤的机制考虑与肠道炎症和通透性增加有关，并且呈剂量依赖性[8]。Smecuol等[9]入选20例健康志愿者（年龄19～64岁），服用14天肠溶阿司匹林前后行小肠胶囊肠镜检查，发现50%的患者出现肠粘膜损伤，包括出现淤血点、糜烂、溃疡或伴溃疡出血，提示短期应用低剂量阿司匹林也可造成小肠黏膜受损。合并结肠憩室为下消化道出血最常见的原因，约占30%～40%，Yuhara等[10]等进行的一项荟萃分析显示：结肠憩室患者口服阿司匹林可使得憩室出血的风险增加1.73倍。

氯吡格雷是噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂，目前氯吡格雷是否损伤消化道黏膜尚不明了。部分研究认为：氯吡格雷并不直接损伤消化道粘膜，但可通过抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子导致新生血管生成受阻，影响溃疡愈合，加重已有的胃肠道黏膜损伤，包括非甾体消炎药、幽门螺杆菌感染等导致的消化道损伤[2]。

CAPRIE研究入选19 185例动脉粥样硬化患者，随机分为氯吡格雷组和阿司匹林组，平均治疗1.6年，氯吡格雷组相比阿司匹林组消化道出血事件降低31.8%（0.7% vs.1.1%，P=0.012）[11]。而另一些观察性研究则显示氯吡格雷与阿司匹林的消化道溃疡出血风险相当或更高。Tsai等进行的观察性研究比较了氯吡格雷和阿司匹林的上消化道损伤风险，结果发现：氯吡格雷组症状性上消化道溃疡的发生率高于阿司匹林组（39% vs 24%，P=0.007）[12]。 Chan等[13]在亚洲人群中进行的12个月的随机双盲对照试验证实，对于有消化道溃疡出血史的患者，溃疡愈合后应用阿司匹林和奥美拉唑，其消化道出血风险显著低于单用氯吡格雷组（0.7% vs 8.6%，P=0.001）。因此，2008年发布的ACCF/ACG/AHA抗血小板治疗胃肠道风险的专家共识也不推荐在高出血风险患者单独应用氯吡格雷作为预防阿司匹林再发出血的替换用药[1]。

与阿司匹林类似，氯吡格雷也同时增加上消化道出血和下消化道出血的风险。Lin等从100 000例随机分组的队列研究数据中入选3 238例服用氯吡格雷的患者和12 952例未服用者，研究发现：氯吡格雷组相比对照组，上消化道出血风险增加3.66倍，下消化道出血风险增加3.52倍。氯吡格雷相关的上消化道出血的独立危险因素包括：高龄、慢性肾脏病、消化道溃疡出血病史、联合应用阿司匹林和其他非甾体抗炎药。氯吡格雷相关的下消化道出血的独立危险因素包括：高龄、慢性肾脏病、消化道溃疡出血病史、联合应用阿司匹林和选择性5羟色胺再吸收抑制剂[14]。

阿司匹林和氯吡格雷的反应个体差异性大，部分血小板抑制水平极低，可能增加潜在心血管不良事件的风险。对血小板活化和血栓形成的认识促进了各种新型抗血小板药物的问世。普拉格雷和替格瑞洛为目前获批的新型口服抗血小板药物的代表。

普拉格雷是第三代噻吩并吡啶类药物，经肝脏代谢后可与血小板P2Y12受体不可逆性结合，相比于等剂量的氯吡格雷，普拉格雷抗血小板的作用更强更持久，个体差异也更小。TRITON-TIMI38研究入选13 608例拟行冠状动脉（冠脉）介入治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者，研究发现：与氯吡格雷相比，普拉格雷使15个月心血管死亡、心肌梗死及卒中的联合终点降低19%（P=0.0004），但显著增加出血风险（P=0.002）[15]，其中消化道出血风险也明显增高（P=0.05）[16]。TRILOGY-ACS研究入选9 326例保守治疗的ACS患者，研究结果显示：普拉格雷与氯吡格雷相比无明显获益（P=0.21），两组患者的严重出血事件发生率也无明显差异[17]。2009年美国食品与药品管理局（FDA）批准普拉格雷用于冠脉介入治疗的患者，需提醒关注出血并发症。

替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂，无需代谢转化，可逆性地作用于血小板P2Y12受体，相比氯吡格雷抗血小板效应更强效持久，基因多态性影响小。PLATO研究证实：与氯吡格雷相比，在ACS患者中应用替格瑞洛显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的联合终点（P=0.00001）[18]，且大出血风险无明显差异（P=0.434），但替格瑞洛显著增加非冠脉旁路移植术（CABG）相关大出血风险达19%～25%（P=0.03），消化道出血的风险也较氯吡格雷增高（P=0.045）[19]。对于亚洲人群应用替格瑞洛的安全性，Kang等[20]入选PLATO研究中1 106例亚洲患者和17 515非亚洲患者，发现相比氯吡格雷，替格瑞洛的主要出血风险在亚洲与非亚洲人无显著差异（1.02% vs 1.04%, P=0.938）。PEGASUS-TIMI 54研究入选21 162例急性心肌梗死的患者，随机分为90 mg及60 mg替格瑞洛组以及安慰剂组，平均随访33个月，结果显示替格瑞洛增加心肌梗死溶栓治疗临床试验（ TIMI）主要出血风险明显升高（90 mg组2.60%，60 mg组2.30%，安慰剂组1.06%，与安慰剂组比均P＜0.001）, 但未增加致死性出血或颅内出血的风险（分别为0.63%，0.71%，0.60%）[21]。 因此，对于高出血风险患者，应当谨慎选择替格瑞洛等药物。

2　抗血小板药物消化道损伤的特点

抗血小板药物导致的消化道损伤的临床表现差异较大，轻者仅表现为消化不良或烧心，重者可致消化道出血甚至穿孔。流行病学研究发现65岁以上老年人每年出现消化道穿孔的发生率为3/10 000，其中超过1/3与应用阿司匹林有关[22]。

抗血小板药物导致的消化道损伤通常认为呈剂量依赖性[23]。阿司匹林剂量分别为100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d和500 mg/d时，上消化道出血风险依次增加2.7倍、3.8倍、6.1倍和7.5倍[24]。而随着阿司匹林剂量增加，抗血栓作用并未增加，消化道损伤风险却明显增加[25]。因此，2008年ACCF/ ACG/AHA联合专家共识建议对于高出血风险患者，不推荐阿司匹林剂量大于81 mg/d[1]。

抗血小板药物服药后一年内为消化道损伤的多发阶段，尤其以前3个月消化道出血风险最高。抗血小板药物相关的上消化道损伤多见于胃窦[26]，而下消化道损伤多见于结肠[10]。

幽门螺杆菌感染可加重阿司匹林的消化道损伤。MAGIC研究显示幽门螺杆菌感染者，使阿司匹林的消化道溃疡风险增加1.83倍[27]。因此，推荐对既往有消化道不适的患者，在处方阿司匹林之前，进行幽门螺杆菌感染筛查，并预防性使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂[6]。

老年患者是消化道损伤的高危人群。研究显示年龄每增长1岁，消化道出血风险增加2.3%[2]。一项纳入22个临床试验共112 000例患者的荟萃分析结果显示：年龄每增长10岁，颅外大出血的风险增加2.15倍[28]。

经皮冠脉介入治疗术后服用双联抗血小板药物可减少严重不良心血管事件[29]，但联合应用抗血小板治疗或抗栓治疗增加上下消化道损伤风险。一项纳入61个随机临床试验的荟萃分析显示，阿司匹林导致使上消化道出血风险增加1.55倍，而联合应用氯吡格雷和抗凝药物分别使上消化道出血风险增加1.86倍和1.93倍[30]。新近一项日本的前瞻性研究也显示联合应用阿司匹林与氯吡格雷使得下消化道憩室出血的风险增加4.1倍[31]。

3　抗血小板药物消化道损伤的预防和处理

出血风险评估已成为ACS指南推荐的重要一环，识别出血高危患者，选择有效预防策略可降低出血风险。2011年欧洲心脏病学会（ESC）非ST段抬高型ACS指南及2014年AHA/ ACC非ST段抬高型心肌梗死指南均使用CRUSADE评分和GRACE评分来对患者预后和出血风险进行评估[32]。

当经皮介入治疗术后出现急性上消化道大出血时，应采取积极的救治策略，具体措施包括：维持生命体征平稳，静脉应用质子泵抑制剂，必要时可输血治疗；停用抗血小板药物及抗凝药物；在标准治疗的同时，建议24 h内行内窥镜检查；评估再出血风险：（1） 再出血低危患者，若支架血栓和冠脉缺血风险高，可重启抗血小板、抗凝治疗；若低血栓风险，可重启抗血小板治疗；（2）再出血高危患者，若支架血栓和冠脉缺血风险高，在静脉应用质子泵抑制剂的同时加用一种抗血小板药物，3至5日后复查胃镜；对于低血栓风险者，继续静脉应用质子泵抑制剂，24至48 h后再考虑是否加用一种抗血小板药物；（3）继续出血者，可应用抗凝药物拮抗剂或输注血小板，重复内窥镜检查，必要时考虑外科手术或栓塞治疗。

抗血小板治疗的患者发生上消化道出血是临床面临的重大疑难问题。目前尚没有指南提供明确的具体建议如何停用抗血小板药物以及何时恢复抗血小板药物。对于高血栓风险患者，若消化道出血量不大，尽量避免完全停用抗血小板药物。美国胃肠病学协会指南建议当出现消化道出血时，应该停用阿司匹林，如果阿司匹林是用于血管疾病的二级预防，在出血停止后尽早恢复阿司匹林（最理想为1～3 d内，保证在7 d内），同时长期应用质子泵抑制剂，如果阿司匹林是用于一级预防，则不建议继续应用阿司匹林。欧洲心血管病协会指南也认为抗血小板药物需在出血控制至少24 h后恢复使用，然而，指南也建议，如果局部措施可以完全止血，无需停用抗血小板药物[33]。

4　展望

随着幽门螺杆菌感染率的下降、对抗血小板药物消化道损伤的重视、抑酸药物及胃黏膜保护剂的应用，在过去10余年中，上消化道损伤的病例呈减少趋势，而下消化道损伤的比例呈增加的趋势[7]。对下消化道损伤机制的进一步认识以及预防策略仍需要进一步分析和讨论。另外，目前获批的新型口服抗血小板药物在减少血管事件的同时，均不同程度增加消化道损伤的风险，对新型口服抗血小板药物消化道损伤的机制还需要更多的试验证据，另外，应用新型口服抗血小板药物时，如何综合评估患者的缺血和出血风险进行个体化治疗以获得临床净获益仍值得进一步讨论。

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（编辑：常文静）

国家“十二五”科技支撑计划 （2011BAI11B07）；国家自然科学基金资助项目（81470486）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科

朱佩 住院医师 博士 主要从事心血管内科研究 Email: pipi813@126.com 通讯作者：袁晋青 Email: jqyuan29007@sina.com

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1000-3614（2015）12-01237-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.025

2015-08-17）