NF-κB在细胞凋亡中调节作用的研究进展

任改艳, 孙阿宁,2, 张晶晶, 邓 超, 王峥涛,2, 窦 薇

(1. 上海中医药大学中药研究所中药标准化教育部重点实验室暨上海市复方中药重点实验室, 上海 201203;2. 中国药科大学生药学研究室, 江苏 南京 210038)

NF-κB在细胞凋亡中调节作用的研究进展

任改艳1, 孙阿宁1,2, 张晶晶1, 邓 超1, 王峥涛1,2, 窦 薇1

(1. 上海中医药大学中药研究所中药标准化教育部重点实验室暨上海市复方中药重点实验室, 上海 201203;2. 中国药科大学生药学研究室, 江苏 南京 210038)

细胞凋亡是由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程，主要有3条通路参与引起细胞凋亡，即细胞内的线粒体通路、内质网通路和细胞外的死亡受体通路。近年研究表明，NF-κB与细胞凋亡关系密切，具有抑制凋亡和促进凋亡的双向调节作用，其在细胞凋亡中调节作用与凋亡抑制蛋白家族、B细胞淋巴瘤/白血病-2家族、肿瘤坏死因子受体相关因子家族、c-Jun氨基端激酶、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和Fas相关死亡域蛋白样白细胞介素1β转化酶抑制蛋白等有关。探索NF-κB在细胞凋亡中的调控机制，对凋亡相关疾病的药物开发具有重要意义。本文就NF-κB在细胞凋亡中的调节作用进行综述。

NF-κB; 细胞凋亡

Kerr等[1]在1972年首次提出了细胞凋亡的概念，从此开启了对细胞凋亡的探索之路。细胞凋亡是由基因调控的细胞自主有序的主动死亡过程，又称程序性细胞死亡，以细胞固缩、染色质浓集、凋亡小体的形成及细胞核DNA片段化为主要的形态特征，其信号转导机制复杂，主要包括3条通路，即细胞内的线粒体通路、内质网通路和细胞外的死亡受体通路[2]。NF-κB是细胞核内重要的转录调节因子，不仅参与机体免疫、炎症、组织损伤修复和胚胎发育等过程，还可以调节凋亡相关基因的表达[3]。研究表明，NF-κB与多种凋亡相关基因的易感性与耐药性密切相关，在细胞存活与凋亡过程中起到双刃剑的作用[4]。

1 NF-κB概述

1.1 NF-κB家族NF-κB是NF-κB/Rel蛋白家族成员之一，目前在哺乳动物中已发现有5种NF-κB /Rel蛋白，包括p50(又称为NF-κB 1，由前体蛋白p105产生)、p52(又称为NF-κB 2，由前体蛋白p100产生)、RelA(p65), RelB和c-Rel。每一个NF-κB/Rel蛋

；窦 薇，Tel: (021)51322498, E-mail: douwei123456@126.com白家族成员的N端都含有Rel同源结构域，包括核定位信号序列、二聚化区域、DNA结合区和IκB结合位点。p65, RelB和Rel的C端含有转录激活域，其中富含丝氨酸、酸性氨基酸和疏水性氨基酸，能直接作用于转录元件并激活转录过程。除了p52和p50外，这些蛋白两两结合成具有NF-κB活性的不同转录因子复合物，其中p65/p50是存在最广泛且是目前研究最多的二聚体复合物。

1.2 NF-κB的激活NF-κB的激活途径主要包含经典途径和旁路途径[5-6]。细胞在静息状态时，NF-κB通常以非活性的p65/p50/NF-κB抑制因子α(inhibitor of NF-κB-α, IκB-α)三聚体复合物形式存在于细胞质中，三聚体复合物可以被多种因素激活，包括细胞因子如白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)和IL-17、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、细菌内毒素脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、蛋白激酶C和理化因素(X射线、氧化剂及化疗药物制剂)等。在上述激活物的刺激下，细胞中IκB激酶β(IκB kinase β, IKKβ)发生磷酸化，进而磷酸化IκB氨基端丝氨酸残基的第32和第36位点，磷酸化的IκB被泛素酶泛素化，随后发生构象改变并降解，导致NF-κB的核定位信号序列暴露，并易位到细胞核，与下游靶基因的增强子位点结合，从而启动靶基因的转录和表达，这是目前研究最清楚的经典途径。旁路途径局限于淋巴器官，仅少部分刺激物(如淋巴毒素β等)通过该途径激活NF-κB，由NF-κB诱导激酶(NF-κB inducing kinase, NIK)介导IKKα激活，进而使前体蛋白p100降解生成p52，与RelB形成异源二聚体，进入细胞核与靶基因结合并启动其表达[7]。此外，尚存在不规则的NF-κB激活途径，此途径是在DNA损伤的细胞中发现的。细胞受到紫外线照射或抗肿瘤药物等刺激后，引起DNA损伤，p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)激活酪蛋白激酶2(casein kinase 2, CK2)，后者介导IκBα磷酸化，引起IκBα泛素化后降解，继而激活NF-κB，以类似经典途径的方式，诱导下游靶基因表达。因此，p38-CK2-IκBα也是激活NF-κB的途径之一[8]。NF-κB活化的调节方式有正反馈调节和负反馈调节[9]。细胞在外界刺激作用下，活化的NF-κB激活IL-1β和TNF-α等，这些基因表达上调后反向活化NF-κB，进一步刺激IL-6和IL-8等释放，导致炎症信号放大[10]，此过程为正反馈调节。NF-κB的负反馈调节存在于细胞内和细胞外。细胞内NF-κB活化促进p105和IκBα的表达上调，一定程度上限制了NF-κB的活化速度；同时，p50的同源二聚体增加，与有转录活性的NF-κB竞争DNA结合位点，降低NF-κB介导的炎症效应。细胞外LPS, TNF-α和IL-1β等激活NF-κB的同时也使反向调节因子IL-4, IL-10及IL-13释放增多，后者可以抑制NF-κB的活化。

2 NF-κB在线粒体凋亡通路中的调节作用

线粒体途径是细胞凋亡的一个主要途径。线粒体通透转变孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)的开放是导致细胞死亡的主要原因。MPTP开放后，线粒体跨膜电位降低，细胞色素c(cytochrome c, Cyt c)等促凋亡活性蛋白释放至胞浆中[11]，在dATP作用下，Cyt c与凋亡蛋白酶活化因子1(apoptotic protease activating factor, Apaf-1)形成多聚复合体，启动胱天蛋白酶级联反应，导致细胞凋亡。

2.1 抑制凋亡作用NF-κB在线粒体通路中的抑制凋亡作用可通过对细胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins, IAP)家族成员X连锁IAP(X-linked IAP, XIAP)，c-IAP-1和c-IAP-2等的转录调节来实现[12]。XIAP是NF-κB发挥抑制凋亡作用的关键因子，能特异性地结合并抑制凋亡效应因子胱天蛋白酶3，7和9的活化，进而阻断细胞中Cyt c的释放，从而抑制凋亡[13]。Wang等[14]报道，NF-κB诱导c-IAP-1，c-IAP-2，TNF受体1(TNF receptor-1, TNFR1)和TNFR2基因共同表达，抑制胱天蛋白酶8活化，阻断Cyt c释放从而起到抑制凋亡作用。Yu等[15]发现，抑制NF-κB的活化可下调c-IAP-1和c-IAP-2的表达，从而增强由化疗药物CPT-11诱导的结肠癌细胞凋亡。另外，NF-κB的抑制凋亡作用也可通过上调抗凋亡基因的表达实现。Bcl-2家族蛋白控制着线粒体膜的通透性，在线粒体凋亡途径中起关键作用。Bcl-2家族中抗凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-xL)上有κB结合位点，NF-κB活化后，线粒体膜上的Bcl-2基因和Bcl-xL基因表达增加，线粒体膜的通透性降低，阻断了Cyt c的释放，从而抑制细胞凋亡[16-17]。

2.2 促进凋亡作用Shou等[18]报道，SD大鼠脑局部缺血时，海马中NF-κB的激活使Bcl-2家族中促凋亡基因(Bcl-X, Bax)的表达上调，引起凋亡。Tamatani 等[19]研究证实了这一结果，并发现此促凋亡途径可被IκBα抑制。

3 NF-κB在内质网凋亡通路中的调节作用

内质网通路即通过内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)诱导凋亡。细胞受到刺激后，如钙稳态紊乱和氧化应激等，引起内质网中未折叠或折叠错误的蛋白质累积从而引发凋亡。ERS主要通过CHOP(C/EBP homologous protein)转录激活、胱天蛋白酶12活化和c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信号活化等3条途径启动细胞凋亡。研究表明，NF-κB与ERS介导的JNK信号通路有密切联系[20-21]。 JNK是MAPK家族成员之一，可调控细胞内外不同的应激反应。细胞在应激状态下，需肌醇蛋白酶1活化，激活JNK进而诱导细胞凋亡。Xia等[22]在大鼠嗜铬细胞瘤PC-12细胞的培养过程中首次发现JNK的促凋亡作用。大量研究表明，NF-κB活化可以抑制JNK介导的细胞凋亡。Nakano等[23]发现，可通过NF-κB活化下调细胞内活性氧的水平，从而抑制JNK的级联反应信号，达到抑制凋亡的目的。Benedetti等[24]报道，通过TNF-α诱导肾小管近端小管上皮细胞凋亡的过程中，NF-κB信号转导受到抑制，JNK信号通路被激活并级联放大，最终导致细胞凋亡。在TNF-α介导肝细胞毒性实验中，敲除IKKβ基因后，NF-κB的信号转导受到抑制，JNK转录水平上调，促进肝细胞的损伤；而在剔除JNKl或JNK2基因后，JNK的转录受到抑制，减轻了肝细胞损伤[25]。上述研究表明，NF-κB通过抑制JNK信号起到抗凋亡的作用。

4 NF-κB在死亡受体凋亡通路中的调节作用

死亡受体途径指胞外的死亡信号通过死亡受体转入胞内诱发细胞凋亡。死亡受体均属TNFR基因超家族，其胞外部分富含半胱氨酸的区域有蛋白水解的功能，称为“死亡结构域”，“死亡结构域”使死亡信号得以进一步传递进而启动凋亡。目前已知的死亡受体主要有Fas(又称CD95分子)，TNFR1，TNFR2，DR3，DR4和DR5，前4种受体的配体分别为FasL, TNF, TNF和Apo-3L(DR3L)，后2种均为Apo-2L，即TNF相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)，其中最典型的死亡受体是Fas和TNFR。

4.1 抑制凋亡作用细胞内Fas与配体FasL结合后，启动死亡域并募集Fas相关死亡结构域蛋白，形成死亡诱导信号复合物。死亡诱导信号复合物形成后引起胞质内胱天蛋白酶原8(procaspase 8)激活，后者自我剪切活化后进一步激活下游的胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶7，启动胱天蛋白酶级联反应，引起细胞凋亡。研究表明，激活NF-κB可以抑制由Fas/FasL信号通路引起的凋亡。Chen等[26]报道，邻苯二甲酸单乙基己酯通过激活NF-κB抑制睾丸支持细胞的凋亡，基因敲除死亡区域相关基因后，募集到FasL启动子区域的NF-κB数量减少，引起Fas/FasL基因表达增加，促进了睾丸支持细胞的凋亡。Wang等[27]报道，使用NF-κB的抑制剂Bay 11-708，可以增强由Fas介导的人白血病细胞(HL-60)凋亡。另外，Fas相关死亡域蛋白样IL-1β转化酶抑制蛋白(Fas-associated death domain protein-like IL-1β converting enzyme inhibitory protein, FLIP)，在Fas介导的凋亡通路中发挥重要的抗凋亡作用，是由于FLIP基因序列上有κB结合位点，可上调FLIP基因表达，抑制胱天蛋白酶级联反应的活化进而抑制凋亡[28]。Travert等[29]研究发现，由TNF-α或者CD40配体诱导的NF-κB活化可上调FLIP的表达水平，从而抑制Fas, TNFR1和TRAIL介导的凋亡。另外，TNF是一类重要的效应分子，主要通过TNFR1和TNFR2受体介导发挥生物学效应，这两种受体通过消耗IκBα进而激活NF-κB，活化的NF-κB可上调TNFR相关因子(TNFR-associated factors, TRAF)家族成员TRAF1, TRAF2及IAP家族成员c-IAP-1和c-IAP-2等的表达从而抑制凋亡[30-31]。Chang等[32]发现，通过“发夹”RNA敲除TRAF2的蛋白激酶C相关激酶1相关蛋白后，NF-κB的活性显著降低，TNF-α诱导的凋亡细胞数量显著增加。

4.2 促进凋亡作用Jennewein等[33]研究发现，由死亡受体介导而引起恶性胶质瘤细胞凋亡的实验中，过表达IκBα超级抑制剂(IκBα-super repressor)使NF-κB的活性受到抑制，由TRAIL和Fas诱导的凋亡细胞数量显著减少。相反，IKKβ过表达引起NF-κB活化，显著增加TRAIL介导的凋亡细胞数量。Jayasooriya等[34]报道，在人肝癌细胞HepG2凋亡实验中，NF-κB的活化引起Fas表达上调，可促进疣孢菌素(verrucarine)A/TRAIL介导的细胞凋亡。另外，在对TRAIL信号活化途径的研究中，也发现当p65过表达时，抑制细胞凋亡，而当c-Rel表达增加时，则促进细胞凋亡[35]。

5 展望

NF-κB是多功能转录因子，有广泛的生物学作用。活化的NF-κB在细胞凋亡中有抗凋亡和促凋亡的双重调节作用，但在何种条件下起抗凋亡或促凋亡作用尚不明确。NF-κB在凋亡中的双向作用可能解释如下：① 不同种类和不同表达水平的NF-κB亚基与靶基因启动子区域结合，进而选择性影响凋亡过程；② 细胞中与NF-κB同时被激活的其他转录因子，由于代谢状态的不同可影响NF-κB的最终效应；③ 细胞种类、细胞生长环境、外界刺激物种类和刺激强度不同，均可导致NF-κB的不同效应。研究NF-κB在细胞凋亡通路中的调节作用，有助于开发细胞凋亡信号转导途径中相应蛋白分子的激动剂或拮抗剂，在受体水平或受体传递环节上干扰细胞凋亡过程，对凋亡相关疾病的治疗具有重要意义，同时还可为新药开发提供研究思路。

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(本文编辑: 齐春会)

Advances in roles of NF-κB in regulating pathways of apoptosis

REN Gai-yan1, SUN A-ning1,2, ZHANG Jing-jing1, DENG Chao1, WANG Zheng-tao1,2, DOU Wei1

(1.MinistryofEducationKeyLaboratoryforStandardizationofChineseMedicineandShanghaiKeyLaboratoryofComplexPrescription,InstituteofChineseMateriaMedica，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China；2.DepartmentofPharmacognosy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210038，China)

Apoptosis is a process of programmed cell death that is controlled by genes. Normally, there are three regulation pathways involved in the process of apoptosis, including the signaling of intracellular mitochondria, endoplasmic reticula and extracellular death receptors. Recent studies showed that NF-κB is a key regulator in the process of apoptosis. NF-κB plays a promotional and a inhibitory role as well in the regulation of apoptosis, closely related to the the inhibitor of apoptosis proteins family, the B cell lymphoma/lewkmia-2 family, tumor necrosis factor receptor associated factors, c-Jun N-terminal kinase, tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand and Fas-associated death domain protein-like interleukin-1β. Thus, investigation of the mechanism regarding NF-κB in apoptosis regulation is of great importance for apoptosis-related drug development. The paper reviews the recent research progress in the function of NF-κB in apoptosis pathway regulation.Key words: NF-κB; apoptosis

WANG Zheng-tao, Tel:(021)51322507, E-mail: wangzht@hotmail.com; DOU Wei, Tel: (021)51322498, E-mail: douwei123456@126.com

国家自然科学基金(81273572)；上海市教委科研创新项目(13YZ043)；上海市自然科学基金(12ZR1431400)

任改艳，女，硕士研究生，主要从事分子药理学研究，E-mail: rengaiyan@126.com

王峥涛，Tel: (021)51322507, E-mail: wangzht@hotmail.com

Foundation item: The project supported by National Natural Science Foundation of China (81273572); Shanghai Municipal Education Commission of Scientific Research Innovation Project (13YZ043); and Shanghai Natural Science Foundation (12ZR1431400)

2014-07-15 接受日期: 2014-11-10)

Q255

A

1000-3002(2015)01-0323-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.01.022

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