米卡芬净预防造血干细胞移植后早期真菌感染的临床分析

杨艳梅 杨同华 史克倩 陆智祥 虞利群 刘建琼

（云南省第一人民医院血液科，云南 昆明 650032）

米卡芬净预防造血干细胞移植后早期真菌感染的临床分析

杨艳梅 杨同华 史克倩 陆智祥 虞利群 刘建琼

（云南省第一人民医院血液科，云南 昆明 650032）

目的 研究米卡芬净预防造血干细胞移植（HSCT）后早期真菌感染的临床效果和安全性。方法 收集我院血液科2009年2月至2015年1月HSCT 33例，8例移植前有肺部真菌感染史，从预处理开始使用米卡芬净50 mg/d，其余患者从中性粒细胞缺乏时使用50～100 mg/d。结果 33例患者中1例发生了眶周感染、中枢神经系统真菌感染，在米卡芬净使用过程中未观察到不良反应发生，也未因此而调整环孢素A浓度，到随访结束时，26例存活。结论 米卡芬净对预防造血干细胞移植早期真菌感染是安全、有效的，不影响环孢素A血药浓度。

米卡芬净；真菌；感染；预防；造血干细胞移植

造血干细胞移植（HSCT）是当今白血病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤最主要和最有效的治疗手段之一，造血干细胞移植患者因接受大剂量的放疗、化疗使中性粒细胞减少，免疫抑制剂及广谱抗生素的使用、黏膜炎的发生、导管的留置使真菌感染的机会大大增加，2009年2月至2015年1月我们采用米卡芬净预防造血干细胞移植（PBSCT）早期的真菌感染33例，现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料：33例患者中，男19例，女14例，年龄14～64岁（中位38岁），异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）24例，自体外周血造血干细胞移植（Auto-PBSCT）9例，急性淋巴细胞性白血病（ALL）7例，急性髓细胞性白血病（AML）19例，慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）2例，非霍奇金淋巴瘤4例，多发性骨髓瘤1例，其中首次完全缓解22例（CR1）。

1.2方法

1.2.1预处理方案：对于同胞配型相合的移植，10例采用BuCy（马利兰，环磷酰胺）方案，1例采用TBI+ECy（全身放疗、足叶乙甙、环磷酰胺），3例采用TBI+Cy+CCNU（全身放疗、环磷酰胺、环己亚硝脲），1例采用RICBuCy/FLAG（氟达拉滨、阿糖胞苷、重组人粒细胞集落刺激因子）方案，3例采用BuCy+IDA（伊达吡星）。对于非亲缘配型相合的移植，采用BuCy+ATG（兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白，即复宁，法国生产）方案。对于配型不合的移植，采用BuCy+Ara-C（阿糖胞苷)+CCNU（洛莫司汀)+ATG（兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白，即复宁，法国生产）方案。自体外周血造血干细胞移植4例采用BuCy方案，4例采用BEAM方案，1例采用HD MEL（爱克兰)+硼替佐米方案。

1.2.2药物预防及支持治疗：8例有肺部真菌感染史者（移植前已治愈），从预处理开始使用米卡芬净50 mg/d，其余患者从中性粒细胞缺乏时使用50～100 mg/d到中性粒细胞＞0.5×109/L，共10～24 d，之后改用伊曲康唑或伏立康唑口服直到移植后30～75 d停用。预处理方案治疗期间，患者入住百级层流室进行全环境保护，进食无菌饮食，口服肠道不吸收抗生素，予止吐、止泻及肠外营养，采用水化、碱化尿液、强迫利尿、美司纳预防出血性膀胱炎。采用低分子右旋糖酐、丹参、前列腺素E1、小剂量肝素预防肝静脉阻塞病（HVOD）。输注照射后的单采血小板或红细胞，维持血小板在20×109/L，血红蛋白在80 g/L以上，+1 d开始予rhG-CSF5 µg/（kg•d)促进造血重建。予阿昔洛韦、更昔洛韦预防病毒感染及间质性肺炎。

1.2.3移植物抗宿主病（GVHD）的预防：Allo-HSCT患者采用环胞素A（CsA）加短程甲氨蝶呤（MTX）及霉酚酸酯（MMF）方案，非亲缘配型相合及亲缘配型不全相合移植再加用ATG。

1.2.4真菌感染的监测及诊断标准：患者自预处理开始后出现发热、广谱抗生素治疗3～5 d无效，即取血清进行半乳甘露聚糖试验（GM试验）及行真菌培养，包括血、痰、大小便培养，分泌物涂片进行真菌学检测，相应感染部位影像学检查，如肺部CT扫描、头颅MRI。每周监测血常规，监测肝肾功能。真菌感染的诊断标准见文献[1]。

2　结 果

2.1造血重建：全部患者均获造血重建，Allo-HSCT患者预处理后中性粒细胞＞0.5×109/L的中位时间为12（10～15）d，PLT＞20×109/L的中位时间13（10～23）d。Auto–PBSCT患者预处理后中性粒细胞＞0.5×109/L的中位时间为9（8～12）d，PLT＞20×109/L的中位时间为8.5（8～18）d。

2.2真菌感染的发生情况：本组中仅1例于预处理后出现严重口腔黏膜炎，予广谱抗生素治疗后，+13 d出现眶周感染，+15 d肺部CT扫描示毛玻璃样改变，改用两性霉素B及卡泊芬净后双肺病灶消失，但+22 d头颅MRI出现海绵窦区感染，伴发热，血培养阴性，临床诊断真菌感染，+32 d死亡。

2.3不良反应：33例患者使用米卡芬净后均未发生与米卡芬净相关的不良反应，也未发生因米卡芬净而需要调整环胞素A用量，无1例发生胃肠道反应。

2.4随访：随访至2015年2月，26例无病存活，7例死亡。

3　讨 论

造血干细胞移植真菌感染发生率可高达15%～30%[2]，一旦发生系统性真菌感染，不但威胁生命，而且治疗费用高昂[3-4]，可使移植成功率下降，因此HSCT患者进行预防性抗真菌治疗是必要的，可以减少真菌感染的发生率和病死率，可降低总的治疗费用。目前，随着造血干细胞移植技术的提高和应用的增加，使得侵袭性真菌感染的发生率增加[5]。氟康唑是三唑类抗真菌药，其抗真菌机制为抑制真菌细胞色素P450羟化反应和抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，它已经被作为抗真菌预防治疗的常规药物，并且对接受了自体或异基因造血干细胞移植早期真菌感染预防的患者是安全、有效的[6]，但是氟康唑注射剂费用高昂，对某些念珠菌及侵袭性曲霉菌感染无效，因此需要更加有效的新的替代药物[3]。

米卡芬净（商品名米开民，安斯泰来公司生产）是一种新的棘白菌素类抗真菌药物，可特异地抑制真菌细胞壁的组成成分β-（1，3）-D葡聚糖合成酶，干扰真菌细胞壁的合成，对于曲霉菌和念珠菌具有广谱活性，药物间相互作用少，对哺乳类动物不良反应小，而且与其他不同作用机制的抗真菌药物无交叉耐药。米卡芬净在2005年被美国食品药品监督局批准用于在接受造血干细胞移植的患者中预防和治疗真菌感染。与氟康唑相比，米卡芬净比氟康唑对侵袭性念珠菌感染的预防治疗效果更好[3,7]。Van Burik等学者[8]在一项多中心随机双盲对比的试验中，通过大宗病例（882例）比较了米卡芬净和氟康唑在预防治疗方面的疗效和耐受性。结果发现米卡芬净预防治疗系统性真菌感染的发生率显著降低（1.6% vs 2.4%)，并能减少抗真菌预防治疗的住院费用和总的相关治疗费用。Hashino S等[3]进行的一项前瞻性研究表明：米卡芬净100 mg用于异基因造血干细胞移植预防治疗比氟康唑取得的成功率更高（87.8% vs 65.5%），且未发生侵袭性真菌感染。

在33例造血干细胞移植患者中我们采用了米卡芬净预防治疗，仅1例发生了侵袭性真菌感染，有效地预防了造血干细胞移植早期（术后1个月）真菌感染的发生，且不需调整环孢素A药物剂量，未发现不良反应发生。因此我们认为米卡芬净对预防造血干细胞移植患者早期真菌感染是安全、有效的。

[1] 中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第四次修订版)[J].中华内科杂志, 2013,52（8):704-709.

[2] 周绮,楼方定,张伯龙,等.造血干细胞移植患者预防性抗真菌治疗[J].中华医院感染学杂志,2000,10（3):177-178.

[3] Hashino S,Morital L,Takahata M,et al.Administration of micafungin as prophylactic antifungal therapy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation[J].Int J Hematol,2008,87（3):91-97.

[4] Wilson LS,Reyes CM,Stolpman M,et al.The direct cost and incidence of systemic fungal infections[J].Value Health,2002,5（6):26-34.

[5] Sobel JD.Practice guidelings for the treatment of fungal infections[J]. Clin Infect Dis,2000,30（4):652.

[6] 杨艳梅,沈晓梅,史克倩,等.氟康唑预防造血干细胞移植早期真菌感染62例分析[J].中国误诊学杂志,2008,8（6):1430-1431.

[7] Joseph JM,Jain R,Danziger LH.Micafungin: A new echinocandin antifungal[J].Pharmacotherapy,2007,27（1):53-67.

[8] Van Burik JA,Ratanatharathorn V,Stepan DE,et al.For the Nationl Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation[J].Clin Infect Dis,2004,39（10):1407-1416.

Clinical Analysis of Micafungin Prevented Early Mycotic Infection after Hematopoietic Stem Cell Transplantation

YANG Yan-mei, YANG Tong-hua, SHI Ke-qian, LU Zhi-xiang, YU Li-qun, LIU Jian-qiong
(Department of Hematology, Yunnan Province First People’s Hospital, Kunming 650032, China)

Objective To explore the efficiency and safety of micafungin prevented early mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation. Methods 33patients who receiveed micafungin prevented mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation were analyzed retrospectively, 8 patients were pulmonary fungal infection before HSCT， micafungin 50 mg/day were injected beginning from pretreatment， other patients were injected micafungin 50-100 mg/day beginning from agranulocytosis. Results one case occurred mycotic infection around the eyes and central nervous system in all patients， no toxic effect were observed during the clinical observation， also blood concentration of ciclosporin A wasnot adjusted， finally 26 patients survival. Conclusion Micafungin prevented early mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation is safety and effective, blood concentration of ciclosporin A no change.

Micafungin； Mycotic； Infection； Prevent； Hematopoietic stem cell transplantation

R519

B

1671-8194（2015）31-0010-02