特发性肺动脉高压发病机制的新进展

王益波、马改改综述，陈安、施育平审校

特发性肺动脉高压发病机制的新进展

王益波*、马改改综述，陈安、施育平审校

特发性肺动脉高压是以肺血管阻力肺动脉压进行性升高为重要特征，是发病原因不清，起病隐匿，临床表现多样，治疗棘手的一类疾病。随着研究的不断深入，目前对本病的发病机制原因有了一定的了解，现对最近研究的发病机制及病因做一阐述，希望能通过发病原因从源头上寻找更好的治疗方法。

特发性肺动脉高压；发病原因；机制

特发性肺动脉高压 （IPAH） 曾被称为原发性肺动脉高压（PPH），以肺血管阻力肺动脉压进行性升高为重要特征，是发病原因不清，起病隐匿，临床表现多样，治疗棘手，预后较差的一类疾病。主要表现为不明原因的肌型小肺动脉丛样病变，肺动脉阻力进行性增加[1]。根据目前研究，认为特发性肺动脉高压发病机制涉及细胞、体液介质和分子遗传等多个途径。现就目前IPAH机制的主导想法作如下阐述。

1 血管介质调控失衡

肺血管是全身脏器内血管系统中最复杂的一个血管系统，其中的内分泌功能也是较为特殊的一部分。血管收缩因子、血管舒张因子、促进增殖因子、抑制增殖因子、促凝物质、抗凝物质等多种血管活性物质的失衡可促进其发生。有较多研究指出：肾上腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、血栓素A2、前列腺素F2a、内皮素-1等能使肺循环的微动脉收缩。组胺、5-羟色胺（5-HT）能使肺循环静脉收缩，但在流经肺循环后即分解失活，心房利钠肽、一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H2S）及肾上腺髓质等可使肺血管舒张[2]。血管的收缩、舒张在正常情况下处于平衡状态，但一旦某种物质过多或过少，或出现在本不该出现的时间、空间，平衡被打破，疾病发生。最近研究发现较多的生物因子可能参与IPAH的机制。

1.1 血清素和Anorexigens

血清素是一种强烈的血管收缩剂和促细胞分裂剂，能刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖，被认为直接参与IPAH的发病机制。20世纪60年代，欧洲引进阿米雷司延胡索酸盐后导致特发性肺动脉高压的流行，并首次报道Anorexigens可引起IPAH。血清素和Anorexigens是促进血管内皮细胞增殖和血管丛状病变的因素，参与了IPAH的发病机制[3]，高达80%的IPAH患者因血管丛状病变，引起肺血管阻力增加。

1.2 非对称性二甲基精氨酸和连接蛋白43

有研究结果表明，非对称性二甲基精氨酸/连接蛋白43（DDAHI/CX43）通路在体外培养的肺血管内皮功能的调节中起重要作用，提供IPAH患者中内皮样细胞信号转导异常的证据，因此，DDAHI/CX43通路障碍可能参与了血管重构与IPAH的发病机制[4]。

1.3 肺血管基质金属蛋白酶（MMP）-2，MMP-9

MMP-2，MMP-9属于基质金属蛋白酶（MMP）中的明胶酶，MMP-2，MMP-9的前体可由中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等多种细胞分泌，其活化后以胶原蛋白、粘连蛋白、弹性蛋白等细胞外基质（ECM）成分为底物，但最主要还是对作为ECM主要成分的IV胶原的降解作用，MMP的表达和活化的异常导致ECM代谢紊乱，参与多种疾病病理过程[5]。在IPAH的发展过程中，MMP-2，MMP-9的活化和表达不仅通过降解ECM成分来破坏血管壁，而且也通过介导相关细胞因子导致血管壁平滑肌细胞异常增生，以及合成和分泌的增加导致ECM代谢失衡，最终使肺动脉血管壁胶原沉积弹性下降，中膜层增厚，促进血管发生重构[6]。有研究表明氟西汀能通过抑制肺血管MMP-2，MMP-9/基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）-1，TIMP-2的表达在治疗PAH中起作用[7]。

1.4 内皮祖细胞（EPC）

EPC是一类能直接增殖并分化为血管内皮的前体细胞，维持血管内环境稳态，参与缺血及损伤后的血管新生及组织修复中起着重要作用[8]。IPAH患者EPC数量减少，黏附和增殖功能低下。肺动脉高压发生发展过程中EPC数量减少和功能受损，表明EPC可能是治疗这类疾病的一个潜在靶点[9]。

1.5 骨桥蛋白（OPN）和组蛋白H1

OPN是一种多效性细胞因子，被认为其在IPAH的发病机制中发挥作用。有研究结果显示IPAH实验组的OPN水平明显升高，OPN的血浆水平与平均右心房压力和血浆氨基末端B型利钠肽原（NT-BNP）相关，与IPAH患者疾病的严重程度和死亡率相关[10]。在IPAH患者中，有研究利用组织学-基体辅助激光解吸电离质谱（MALDIMS）鉴定出组蛋白H1可能与PAH患者的肺动脉壁结构改变有关，在IPAH的发病机制中可能发挥了重要作用[11]。

1.6 血清骨保护素（OPG）及其受体（RANKL）

骨保护素及其受体核因子-κβ受体活化因子配体最初是在骨代谢研究中发现的细胞因子，但近年来发现OPG/RANKL

在血管内皮细胞及许多组织中均有表达，具有调节炎症反应及抗凋亡作用[12]。肺动脉高压患者血清OPG/RANKL的表达较正常升高，且与肺动脉压力相关，这一机制可能通过诱导肺血管内皮细胞的不正常凋亡和平滑肌细胞的增生来完成[13]。

另外，有较多研究指出血管活性肠肽[14]、血小板源性生长因子[15]、血管内皮生长因子[16]、5-脂加氧酶、垂体腺苷酸环化酶激活肽、心钠素、小窝蛋白、弹性蛋白等也可能参与了IPAH患者的发病过程，是IPAH发病的原因之一[17]。

2 免疫炎症诱导

很多免疫系统疾病能引起肺动脉高压，如干燥综合征、红斑狼疮、免疫性甲状腺炎等易引起继发性肺动脉高压。而较多IPAH患者的免疫指标（如抗核抗体）为阳性，另一部分IPAH患者有免疫系统疾病特有的雷诺现象，血清中炎症细胞因子浓度升高，免疫紊乱可能参与了IPAH的发病机制。

2.1 树突状细胞（DC）

DC作为机体唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体免疫系统中处于核心地位，IPAH的形成与DC参与炎症反应密切相关。有研究表明：IPAH患者外周血髓样树突状细胞（mDC）数量减少，白细胞介素-12（IL-12）浓度升高，提示mDC参与IPAH发病机制，介导以Th1免疫应答为主的自身免疫性疾病。IPAH患者单核细胞源树突状细胞（MoDC）表达CD1a升高，CD86下降及混合淋巴细胞反应（MLR）减弱，提示IPAH患者树突状细胞免疫功能改变，可能是启动IPAH发病的内在因素[18]。

2.2 瘦素

瘦素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质激素，最近有研究表明瘦素参与了通过控制调节性T细胞促进各种自身免疫性疾病的过程。尽管瘦素对IPAH的机制尚未完全知晓，但瘦素在合成不良肺血管内皮细胞方面，通过调节性T细胞来参与IPAH循环方面可能发挥作用。有研究表明IPAH患者的瘦素内皮细胞的合成更多，显示内源性瘦素可能在IPAH的发病机制中起重要作用[19]。

近年来，免疫抑制剂及激素已经尝试应用于IPAH患者，并取得了一定的疗效，但由于缺乏大规模的试验对照研究，故对于免疫抑制剂及激素治疗的推广还存在困难，但可能是治疗IPAH的一个新方向。体外实验发现泼尼松龙能抑制IPAH患者平滑肌细胞由Gl期至S期的进程，发挥其免疫抑制作用[20]。由此更可以推断，免疫紊乱可能参与了IPAH的发病机制，有研究者在野百合碱诱导的PAH大鼠模型中应用其所对应的镜像异构适配体NOX-A12阻断基质细胞衍生因子（SDF-1），证明了免疫和炎症反应与PAH发生的相关性，由此可推断通过阻断SDF-1阻止炎症细胞浸润可能是治疗IPAH的一个新方法[21]。

3 内皮损伤

有较多研究指出，炎症性损伤、血栓或栓塞性损伤、缺氧性损伤、应力性损伤是内皮损伤想法的主导思想，现有研究对炎症性损伤及血栓或栓塞性损伤作了较多工作。

3.1 炎症性损伤

炎症细胞及其介质能促成包括丛样病变在内的血管重塑。在IPAH患者中，肺血管重塑形成就是内皮细胞无序增殖，形成所谓的丛状病灶。肺组织学检查发现丛状病变周围存在T细胞、B细胞、巨噬细胞及树突状细胞浸润，提示炎症细胞可能参与了发病。有研究将IPAH患者和健康捐赠者的肺组织切片进行免疫组织化学染色，与正常对照人群相比，IPAH患者血管周巨噬细胞[CD68+]、巨噬细胞、单核细胞[CD14+]、肥大细胞[甲苯胺蓝+]、树突状细胞[CD209+]、T细胞[CD3+]、细胞毒性T细胞[CD8+]、辅助T细胞[CD4+]数量明显增加。叉状头转录因子P3+单核细胞明显减少，野百合碱大鼠PAH模型中NOX-A12诱导的肥大细胞巨噬细胞[CD68+]和T细胞[CD3+]减少与血流动力学和肺血管重塑改善有关，得出IPAH患者肺血管损伤时血管周炎性细胞发生浸润性改变的结论[21]。

3.2 血栓或栓塞性损伤

肺血管内皮损伤后，产生易损表面，促进血小板活化和聚集。有研究发现，在IPAH患者中，纤维蛋白溶解、炎症和内皮细胞的活化是密切相关的，显示标记的纤维蛋白升高与IPAH患者有关[22]。肺血管内皮细胞功能障碍贯穿了IPAH发病的整个病理过程，肺血管内皮损伤后，产生易损表面，促进血小板活化和凝聚，血栓调节素系统及纤维蛋白溶解系统异常，促使肺动脉原位血栓形成。同时，未溶解的血栓可刺激肌纤维样细胞释放活性物质，如血栓素A2，EF-1，NO，PGI2等炎症介质，其不仅参与了炎症反应，而且促进了血管重塑[23, 24]。

4 离子通道异常

K+通道是一种高度选择性的、允许K+跨膜转运的一种蛋白通道。肺动脉平滑肌细胞（PASMC）胞浆内游离 Ca2+浓度的增加是触发血管收缩的主要因素，也是刺激平滑肌肥厚的重要因素。目前人们在血管平滑肌中发现了多条钾通道，如电压依赖性钾通道（Kv）、钙激活钾通道（Kca）、ATP敏感性钾通道（KATP）、延迟整流钾通道（KDR）等。其中电压依赖性钾通道（Kv）是与肺动脉平滑肌收缩有关的主要的钾通道亚型[2]。抑制Kv活性后，钾外流减少，细胞膜去极化，使钙通道开放。这导致了胞浆内Ca2+水平升高，从而促发血管收缩。在IPAH患者中有选择性肺动脉平滑肌细胞内Kv1.5 mRNA表达明显减少，伴有Kv功能受损，导致胞膜去极化和血管收缩。还有一种报道认为Kv通道能减缓凋亡性细胞容积（细胞凋亡的早期标志之一）减少[25]，目前临床上使用钙离子拮抗剂治疗肺动脉高压就是基于这个理论。钾通道代表了一种有治疗肺动脉高压潜在价值的新靶点，调节它们的表达或者活性可以影响到肺血管的张力和结构。

5 基因突变

5.1 KCNA5基因

有研究报道指出，中国汉族人群中IPAH发病和进展与KCNA5基因变异有关，KCNA5C-862G多态位点变异会降低KCNA5表达，使肺动脉平滑肌细胞（PASMC）过度增殖和凋亡减少，从而与IPAH相关联。研究者认为位于KCNA5基因编码区的 SNP变异KCNA5C- 862G与IPAH的发病和病程进展有关，KCNA5C-862G可能会下调KCNA5的表达 ，使K v1.5 通道功能降低，从而PASMC过度增殖、凋亡减少。肺血流动力学数据表明，KCNA5C - 862G会使IPAH 患者病程进展加速，更易于发生右心衰竭。因此， KCNA5C-862G在汉族人群中IPAH的发病起重要作用[26]。

5.2 血浆miR-22

miRNA具有细胞间通讯功能，可部分反映疾病相关细胞

特征而用于疾病机制的研究[27]。有研究发现IPAH患者血浆miR-22可能反映了IPAH肺动脉平滑肌内microRNA表达的变化，miR-22下调促进了MYCBP的翻译，导致c-Myc通路的激活及促增殖基因的表达，这是miR-22参与IPAH发病可能机制之一[28]。

5.3 5-羟色氨载体（STER）基因

SERT主要介导促增殖作用与肺动脉高压的发病直接相关[29]。大量研究证实肺内-5羟色胺转运蛋白是IPAH肺血管重构的关键因素之一。此外，还有研究认为，骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）基因突变[30]，ALK1基因突变[31]，经典瞬时受体电位（TRPC） 通道蛋白超家族与核因子kB（NF-kB）[16]、血管紧张素1（Ang-1）及其受体酪氨酸激酶TIE2[16]、SMAD8基因突变也参与了IPAH的发生[32]。最近有研究认为IPAH的发生遵从传统的肿瘤形成中的二次打击学说，某种基因突变的存在是前提基础（患者具有对该症易感的遗传素质），在有其他基因和基因产物等各种内在刺激和（或）病毒感染、细菌感染、慢性低氧以及服用食欲抑制剂等外在刺激的再次打击下，诱发肺动脉高压的发生[2]。

综上所述，IPAH发病机制是多种因素、多个病理过程共同参与的，且每个过程和多个因素是互为因果的，共同协作的，如能抑制一个因素，使某个发病程序不能参与，疾病或许不会发生，不能发展，这对目前确定治疗方案，研制新药提供了一个方向。希望不久的将来，IPAH不再是一种谈之色变的恶性疾病，而是可以治愈、甚至可以预防的疾病。

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2014-08-20）

（编辑：常文静）

312300 浙江省杭州市，浙江大学医学院附属第二医院 心内科（王益波、马改改、施育平）；绍兴市上虞中心医院 心内科（陈安）

王益波 主治医师 硕士研究生 主要从事心肺血管的基础及临床研究 Email:wy15143593@163.com 通讯作者：施育平

Email：shiyuping007@hotmail.com*现在绍兴市上虞中医医院工作

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1000-3614（2015）06-0605-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.025