妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清生化指标改变与妊娠结局预测

范怡冰，殷彩华

(扬州大学第五临床医学院 常熟市第二人民医院妇产科，江苏 常熟 215500)

妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清生化指标改变与妊娠结局预测

范怡冰，殷彩华

(扬州大学第五临床医学院 常熟市第二人民医院妇产科，江苏 常熟 215500)

目的 探讨妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清生化指标改变对妊娠结局的影响及对不良妊娠结局的预测价值。方法 回顾性分析扬州大学第五临床医学院常熟市第二人民医院2011年6月至2014年8月收治的93例妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床资料，将其分为轻度组与重度组，并对其血清生化指标及反映不良妊娠结局的指标进行统计学分析。结果 重度妊娠期肝内胆汁淤积症组丙氨酸转移酶、门冬氨酸转移酶、总胆汁酸、直接胆红素值显著高于轻度妊娠期肝内胆汁淤积症组，t值分别为3.75、3.37、3.23、2.60，均P<0.05。重度妊娠期肝内胆汁淤积症组胎儿窘迫、早产和羊水Ⅱ°以上污染率显著高于轻度妊娠期肝内胆汁淤积症组，χ2值分别为3.76、6.71、5.61，均P<0.05，两组分娩孕周、剖宫产率、新生儿出生和产后出血量比较均无统计学差异(P>0.05)。Logistic回归分析结果显示丙氨酸转移酶、门冬氨酸转移酶、分娩孕周、新生儿出生体重、总胆汁酸、α-谷胱甘肽转移酶、α-羟丁酸脱氢酶与妊娠期肝内胆汁淤积症的严重程度相关(P<0.05)。α-谷胱甘肽转移酶在预测早产、胎膜早破、羊水污染、胎儿窘迫和低出生体重等不良妊娠结局方面具有较高敏感性和特异性。结论 可根据妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清生化指标改变对其进行分度管理并进行积极临床干预治疗，以改善重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者的围产结局。α-谷胱甘肽转移酶和α-羟丁酸脱氢酶作为评估妊娠期肝内胆汁淤积症严重程度的指标，对预测不良妊娠结局有较高的临床价值。

妊娠期肝内胆汁淤积症；总胆汁酸；α-谷胱甘肽转移酶；α-羟丁酸脱氢酶；妊娠结局

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)以妊娠中晚期出现无皮肤损伤的瘙痒、胆汁酸升高为临床特征，对母儿均有影响。对围产儿的影响是可引起胎儿窘迫、胎膜早破、早产、孕期羊水胎粪污染、胎儿生长受限或不可预测的胎儿突然死亡、新生儿颅内出血、新生儿神经系统后遗症等，增加围产儿发病率、死亡率及剖宫产率，对孕产妇的影响是维生素K吸收障碍致使凝血功能异常，导致产后出血。本研究对扬州大学第五临床医学院常熟市第二人民医院2011年6月至2014年8月收治的93例ICP患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床一般资料

扬州大学第五临床医学院常熟市第二人民医院2011年6月至2014年8月共收治ICP孕妇93例，双胎2例，单胎91例；重度ICP 56例，轻度ICP37例。重度ICP组平均年龄为(26.95±3.81)岁，轻度ICP组平均年龄为(25.57±3.60)岁，重度ICP组孕妇身体质量指数为(25.25±3.32)，轻度ICP组孕妇身体质量指数为(25.57±2.53)，两组年龄和身体质量指数比较均无统计学差异(P>0.05)；重度ICP组发病孕周为(35.73±3.27)周，轻度ICP组发病孕周为(38.00±1.82)周，两组发病孕周比较有统计学差异(P=0.001)。

1.2 诊断标准

按照《妇产科学》[1]诊断ICP。参照2011年中华医学会妇产科学分会产科学组制定的ICP诊疗指南[2]，结合扬州大学第五临床医学院常熟市第二人民医院的检测指标将ICP患者分为轻度组和重度组。重度ICP的诊断标准为：①生化指标：血清总胆汁酸(TBA)≥40μmol/L，总胆红素(TB)≥21μmol/L，直接胆红素(DB)≥6μmol/L，丙氨酸转移酶(ALT)≥200IU/L，门冬氨酸转移酶(AST)≥200IU/L；②临床症状：瘙痒严重，伴有其他症状；<34周发生ICP、合并多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者。凡符合其中1项及1项以上者诊断为重度ICP，均不符合的为轻度ICP。重度ICP患者经治疗分娩前生化指标降至轻度ICP水平，统计时纳入轻度ICP组。胎儿窘迫的诊断，符合下列条件之一即可[3]：①胎动减少或消失；②无应激试验(NST)无反应型；③无胎动或宫缩时，胎心率>180次/分或<120次/分，持续10分钟以上；④基线变异频率<5次/分；⑤催产素激惹试验(OCT)可见频繁重度变异减速或晚期减速；⑥羊水Ⅲ°污染。

1.3 临床处理原则

血清TBA>20μmol/L、ALT>100IU/L和(或)出现黄疸、出现规律宫缩、瘙痒严重、门诊治疗无效、伴其他情况需立即终止妊娠，孕周在28～32周后的ICP患者予以住院治疗[2,4]。住院患者予以低脂饮食，左侧卧位，监测胎心、胎动，吸氧3次/日，30分钟/次，孕34周开始每日NST试验，NST无反应型行Manning评分；S-腺苷蛋氨酸(思美泰)每日1g静脉滴注，熊去氧胆酸15mg·kg-1·d-1)，分3次口服行降胆汁酸治疗，血清肝酶水平升高者予以多烯磷脂酰胆碱456mg和能量合剂，每日1次静脉滴注行护肝治疗。入院孕周<34周者，地塞米松6mg，每12小时肌内注射1次，共4次，以促胎肺成熟；每周复查肝功能及胆汁酸，血清肝酶及胆汁酸接近或达到正常水平，予以出院，门诊严密随访直至足月分娩，自然临产者予阴道分娩，孕37周以上未临产者剖宫产手术终止妊娠；血清肝酶及胆汁酸下降不理想或进行性升高，或出现先兆早产、胎儿窘迫征象、合并其他产科指征者，积极行剖宫产手术终止妊娠。孕周>34周者，出现血清肝酶或胆汁酸进行性升高或不降、NST无反应型或Manning评分<6分、羊水量进行性减少、胎膜早破及伴有其他产科指征需立即终止妊娠者及时行剖宫产手术。

1.4 观察指标

比较重度和轻度ICP组血清肝酶、TBA、胆红素代谢的差异及胎儿窘迫、早产、剖宫产率、围产儿并发症、产后出血、羊水Ⅱ°以上污染率、新生儿出生体重、终止妊娠孕周等反映妊娠结局指标的差异。

1.5 统计学分析

计量资料以 表示，两样本均数的比较采用t检验，两样本率的分析采用χ2检验，多因素相关分析采用Logistic回归。所有数据均采用SPSS 16.0统计软件进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生化指标比较

重度ICP组ALT、AST、TBA、DB值显著高于轻度ICP组(t值分别为3.75、3.37、3.23、2.60，均P<0.05)，重度ICP组碱性磷酸酶(AKP)、TB、α-谷胱甘肽转移酶(α-GST)和α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)值均略高于轻度ICP组，但两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.2 两组妊娠结局与围产儿情况比较

重度ICP 组胎儿窘迫、早产和羊水Ⅱ°以上污染率显著高于轻度ICP组(t值分别为3.76、6.71、5.61，均P<0.05)。两组分娩孕周、剖宫产率、新生儿出生体重和产后出血量比较均无统计学差异(均P>0.05)，见表2。重度ICP组自发性早产4例，足月小样儿4例，轻度ICP组足月小样儿1例。两组无1例死胎、死产发生。

2.3 多因素回归分析结果

Logistic回归分析结果显示ALT、AST、分娩孕周、新生儿出生体重、TBA、α-GST、α-HBDH与ICP的严重程度相关(均P<0.05)，见表3。

表3 Logistic回归分析结果

Table 3 Results of Logistic regression analysis

2.4 各生化指标对围产结局的预测价值

α-GST在预测早产、胎膜早破、羊水污染、胎儿窘迫和低出生体重等不良围产结局方面具有较高的敏感性和特异性。见表4。

表4 5种生化指标对围产结局的预测价值(%)

Table 4 Predictive value of five biochemical indexes for perinatal outcomes(%)

3 讨论

3.1 妊娠期肝内胆汁淤积症危害及临床管理

ICP主要危害胎儿，由于胆汁酸毒性作用，可发生胎儿窘迫、早产、羊水胎粪污染，增加围产儿发病率、死亡率和剖宫产率。对孕产妇的影响是维生素K吸收障碍导致的产后出血。本研究发现重度ICP组发病孕周明显早于轻度组(P<0.05)，胎儿窘迫、早产和羊水Ⅱ°以上污染率显著高于轻度组(P<0.05)。ICP不是剖宫产指征，由于ICP易诱发胎儿急性缺氧及死胎且目前缺乏有效的预测胎儿缺氧的监测手段，多数学者建议对ICP孕妇37～38周引产，积极终止妊娠，可以降低继续妊娠带来的死胎风险，但无确凿证据证明孕37周前积极终止妊娠能改善重度ICP患者的不良围产结局[5]。为预防死产发生，2011年中华医学会妇产科学分会产科学组制定的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)》中建议产程中适当放宽剖宫产指征，但有文献报道对ICP孕妇孕37～39周引产并不增加急诊剖宫产率及胎儿窘迫发生率[6]。本研究中由于医患双方对ICP不良妊娠结局抱有惧怕心理，两组终止妊娠方式均以剖宫产手术为主，其中有产科合并症者42例，双胎妊娠2例，占总剖宫产人数的52.4%，两组剖宫产率(91.07%/89.19%)比较无统计学差异(P>0.05)。重度ICP组阴道分娩5例，轻度ICP组阴道分娩4例，均为自然临产、产程进展顺利者。2011年诊疗指南中提出对孕周<40周、无产科其他剖宫产指征的轻度ICP患者积极严密监护下引产或许可以明显降低ICP孕妇剖宫产率。

ICP管理的最终目的是通过恰当的治疗使孕妇顺利过渡到妊娠晚期，选择最佳的分娩时机和方式终止妊娠，最终获得良好的围产结局。本研究根据血清生化指标改变将ICP孕妇分为轻度组及重度组进行分度管理并积极进行临床干预治疗，两组终止妊娠孕周[(38.03±1.58)/(38.55±1.14)周]、新生儿出生体重[(3 174.32±404.42)/(3 264.87±426.85)g]和产后出血量[(164.05±59.63)/(162.16±52.87)mL]比较均无统计学差异(P>0.05)。重度ICP组自发性早产4例，足月小样儿4例，轻度ICP组足月小样儿1例。两组无1例死胎、死产发生，妊娠结局良好。因此，根据ICP孕妇血清生化指标改变对其进行分度管理及积极临床干预治疗，选择合适的时机和方式终止妊娠，可改善重度ICP患者的围产结局。

3.2 妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清生化指标检测的意义

血清TBA测定是诊断ICP及判断病情严重程度的重要实验室证据[7]，也是监测ICP病情及治疗效果的重要指标[1]，其水平与母儿不良预后相关[8]，血清TBA≥40μmmol/L的孕妇羊水胎粪污染及新生儿死亡率高[9]。大多数ICP患者的AST和ALT轻至中度升高，ALT较AST更敏感。ICP孕妇ALT及AST升高水平为正常水平的2～10倍，一般不超过1 000IU/L，二者升高水平与病情的严重程度相关。部分ICP患者血清胆红素轻至中度升高，其中DB占50%以上。本研究发现重度ICP组ALT、AST、TBA、DB值显著高于轻度ICP组(均P<0.05)，两组TB值比较无统计学差异(P>0.05)，血清TBA、ALT、AST与ICP严重程度相关。血清α-GST水平升高是反映肝细胞损害快速而特异的指标，有文献报道其在ICP诊断中的敏感性及特异性可能优于胆汁酸和肝酶，本研究发现α-GST升高水平与ICP严重程度相关，可作为评估ICP严重程度的指标，重度ICP组高于轻度ICP组，但两组比较无统计学差异(P>0.05)。文献报道ICP孕妇α-HBDH水平升高与TB、DB、AKP呈正相关，本研究发现其与ICP严重程度相关，可作为评估ICP严重程度的指标，但在重度ICP组其水平升高不明显。

3.3 妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清生化指标与妊娠结局预测

周颖等[10]研究发现ALT和TBA与自发性早产、羊水胎粪污染和新生儿窒息无相关性。本研究发现ALT、AST、TBA在预测胎膜早破、羊水污染、胎儿窘迫和低出生体重方面敏感性较高，但特异性差，ALT在预测早产方面无价值。α-GST在预测胎膜早破、羊水污染、胎儿窘迫和低出生体重方面敏感性略低于TBA、ALT和AST，特异性大于50%，明显高于TBA、ALT和AST，在预测早产方面敏感性为50%，特异性为55.84%，但α-GST能否用于监测ICP病情和预测ICP预后及其临界值确定尚需进一步研究。α-HBDH在预测早产、胎膜早破、羊水污染、胎儿窘迫和胎儿生长受限方面敏感性强，特异性差。

综上所述，ICP是一种妊娠特有疾病，重度ICP发病孕周早，胎儿窘迫、早产和羊水Ⅱ°以上污染率高，新生儿低出生体重比例高，根据ICP孕妇血清生化指标改变对其进行分度管理并进行积极临床干预治疗，选择合适的时机和方式及时终止妊娠，可改善重度ICP患者的围产结局。α-GST和α-HBDH与ICP严重程度相关，可作为评估ICP严重程度的指标。α-GST在预测不良妊娠结局方面有较高敏感性与特异性。

[1]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版，北京：人民卫生出版社，2013：73-75.

[2]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)[J]中华妇产科杂志,2011,46(5) :391-395.

[3]何丽，罗丹，刘毅，等.500例妊娠期肝内胆汁淤积症围生结局分析[J].实用妇产科杂志,2012,28(4):282-284.

[4]刘兴会,贺晶.重视妊娠期肝内胆汁淤积症的规范化诊治[J].中华妇产科杂志,2011,46(5):321-323.

[5]Rezai S,Lam J,Henderson C E.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:Maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels[J].Am J Obstet Gynecol,2015,213(1):114.

[6]Wikström Shemer E A,Thorsell M,Marschall H U,etal.Risks of emergency cesarean section and fetal asphyxia after induction of labor in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a hospital-based retrospective cohort study[J].Sex Reprod Healthc,2013,4(1):17-22.

[8]Brouwers L, Koster M P, Page-Christiaens G C,etal.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels[J]. Am J Obstet Gynecol,2015,212,(1):100.e1-100.e7.

[10]周颖，郁君.重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者生化指标改变与围产结局的关系[J].中华围产医学杂志,2010,15(6):365-368.

[专业责任编辑：李春芳]

Predictive analysis between serum biochemical indexes changes and pregnancy outcomes of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy

FAN Yi-bing, YIN Cai-hua

(DepartmentofObstetricsandGynecology,FifthClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,SecondPeople’sHospitalofChangshuCity,JiangsuChangshu215500,China)

Objective To discuss the effect of serum biochemical indexes changes of intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) on pregnancy outcomes and their predictive value for poor maternal and fetal outcomes. Methods Retrospective analysis was conducted on the clinical data of 93 cases of ICP admitted in Second People’s Hospital of Changshu City of Fifth Clinical Medical College of Yangzhou University from June 2011 to August 2014, and the cases were divided into mild group and severe group. Biochemical indexes and the indexes reflecting poor pregnancy outcomes were analyzed. Results The levels of alanine transferase (ALT), aspartate transferase (AST), total bile acid (TBA) and direct bilirubin (DB) were significantly higher in the severe group than in the mild group (tvalue was 3.75, 3.37, 3.23 and 2.60, respectively, allP<0.05). The incidence of fetal distress, premature delivery and pollution of amniotic fluid above Ⅱdegree was significantly higher in the severe group (χ2value was 3.76, 6.71 and 5.61, respectively, allP<0.05). There were no significant differences in gestational weeks, cesarean section rate, the amount of postpartum hemorrhage and neonatal birth weight (allP>0.05). Logistic regression analysis showed that gestational weeks, neonatal birth weight and the levels of ALT, AST, TBA, Alpha glutathione S-transferase (α-GST) and alpha hydroxybutyrate dehydrogenase (α-HBDH) were associated with the severity of ICP (P<0.05). Alpha GST had higher sensitivity and specificity in predicting adverse perinatal outcomes, such as preterm birth, premature rupture of membranes, amniotic fluid, fetal distress and low birth weight. Conclusion The perinatal outcomes of pregnant women with severe ICP can be improved by grading management according to their serum biochemical indexes and active clinical intervention treatment. Alpha-GST and α-HBDH can be used to evaluate the severity of ICP, which have higher clinical value in predicting poor pregnancy outcomes.

intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP); total bile acid (TBA); alpha glutathione S-transferase (α-GST); alpha hydroxybutyrate dehydrogenase (α-HBDH); pregnancy outcomes

2015-05-12

范怡冰(1978-)，女，主治医师，硕士，主要从事妇科肿瘤的研究。

殷彩华,副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.038

R714.25

A

1673-5293(2015)06-1225-03