自噬在心肌梗死患者运动康复中的研究进展

张涛，杨翼

自噬在心肌梗死患者运动康复中的研究进展

张涛1，杨翼2

[摘要]自噬是广泛存在于生物体内细胞对抗外界压力而实现自我保护的一种机制，心肌细胞自噬对维持心脏功能具有重要作用。心肌梗死患者早期介入运动康复，可以改善患者的生活质量及机体功能。本文总结运动康复在心肌梗死过程中诱导心肌细胞自噬所起的作用和可能的机制。

[关键词]心肌梗死；自噬；运动康复；综述

[本文著录格式]张涛，杨翼.自噬在心肌梗死患者运动康复中的研究进展[J].中国康复理论与实践, 2015, 21(9): 1042-1044.

CITED AS: Zhang T, Yang Y. Role of autophagy in sport rehabilitation for myocardial infarction (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(9): 1042-1044.

随着社会经济发展，人口老龄化以及人们生活方式的改变，我国心肌梗死患者的死亡率在明显增加[1]。心脏康复治疗可以降低心肌梗死患者再次发生心肌梗死的风险，降低患者的死亡率，改善患者的生活质量[2]。最近一项随机对照研究发现，运动康复的早期介入能显著改善急性心肌梗死患者的生活质量与身体功能[3]。深入研究运动康复在心血管病中的作用机制非常必要。

自噬(autophagy)是真核细胞生物体内普遍存在的新陈代谢现象，是细胞的一种自我更新过程和机体组织的一种自我防护机制。适宜运动能够提高心肌细胞的自噬活性[4-5]。本文对国内外相关领域的研究进行综述。

1　概述

1.1自噬的形式与过程

自噬一词来源于希腊语，即自我吞噬之意，是指细胞在外界环境因素影响下，对其内部受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和入侵其内的病原体在溶酶体中进行降解的生物学过程。目前细胞自噬分为3种不同形式：巨自噬(macrophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)。3种形式主要区别在于其底物进入溶酶体的途径不同，一般没有特殊说明，我们所研究的自噬都是传统意义上的巨自噬[6]。

巨自噬的发生是一个连续的过程，且持续时间短暂。为了方便描述，可分为4个动态发展阶段：首先是细胞内膜包裹底物形成自噬囊泡(phagophore)，也叫自噬前体；其后自噬囊泡之间边缘融合形成自噬小体(autophagosome)；接下来自噬小体与溶酶体结合形成自噬溶酶体(autolysosome)；最后底物与自噬囊泡双层膜结构的内膜部分发生降解，降解产物在细胞内进入循环再利用[7]。

1.2自噬的信号通路及生理意义

自噬是一种高度保守的细胞机制[8]。它不是一个完全被动的细胞学过程，而是细胞自身在受到外界刺激后，通过细胞内信号转导触发的一系列维持内环境稳定的主动生物学过程。目前研究最为广泛的两条自噬信号通路是：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路和Ⅲ类磷脂酰肌醇- 3激酶(phosphatidylinositol 3- kinase, ClassⅢPI3K)通路[9-10]。

细胞自噬是生物体适应不同环境的内部调节和保护机制。细胞自噬参与代谢应激的保护机制，细胞在遇到如营养缺乏、生长因子缺如、低氧等代谢应激时，需要进行细胞自噬调节[11]。细胞自噬是细胞的看家者，机体通过自噬机制清除生命过程中发生损伤的细胞器和错误折叠的蛋白质[11]。细胞自噬是染色体的守护者，一旦细胞自噬相关基因发生异常，DNA损伤加剧，且染色体的稳定性显著下降[11-12]。细胞自噬可以决定细胞死亡，在某些情况下自噬介导细胞死亡，这是一种特殊形式的死亡，称为细胞自噬型死亡[11,13]。

2　自噬与心肌梗死

自1976年Sybers等报导心肌细胞存在自噬以来，自噬逐渐成为心血管疾病研究的关注重点[14]。心肌细胞作为一种长寿命分裂后期细胞，分化再生能力非常有限，其长时间存活与自噬密切相关[15]。正常的心脏组织保留着低水平的自噬，心肌细胞通过自噬，降解功能异常或错误折叠的蛋白质以及受损或老化的细胞器，为细胞提供能量、促进物质循环及细胞的自我更新，基础水平的自噬对于保障心脏功能和保持心肌活力具有重要作用[16]。自噬也参与许多心血管疾病的发生、发展过程，在心肌梗死后的缺血以及再灌注阶段，心肌细胞自噬均扮演重要角色。

2.1缺血阶段

心肌缺血可以理解为血流供应不足所致的心肌细胞营养物质缺乏。心肌细胞通过自噬适应这种低营养状态，发挥心脏保护作用。细胞自噬通过选择性增加氧缺乏时ATP的生成，维持心肌能量代谢，从而保护心肌功能[17]。Decker等发现，离体灌流兔子心脏缺血40 min后，心肌细胞自噬上调[18]。Yan等在猪慢性心肌缺血实验中，也观察到猪心肌细胞自噬增强[19]。Yan等报道，在猪慢性缺血时，自噬作用的增强能使细胞凋亡率下降；而发生凋亡的细胞，自噬受到抑制[20]。这说明慢性心肌缺血过程中，心肌细胞自噬发挥心肌保护作用。在体外细胞系的研究中，Dosenko等发现，通过自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine, 3-MA)阻断自噬作用，缺氧/复氧诱导的心肌细胞存活率明显下降[21]。可见在心肌细胞缺血阶段，自噬介导心肌的保护作用。其可能的机制为：随着机体氧和营养物质的下降，内生ATP水平下降，一磷酸腺苷(Adenosine monophosphate, AMP)水平上升，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)，从而抑制mTOR，通过AMPK/ mTOR通路引发自噬[22]，保护缺血状态下的心肌。

2.2再灌注阶段

心脏恢复灌注后即解除了氧和营养物质的不足，理论上自噬应该受到抑制而减弱，然而Valentim等的实验发现，再灌注状态下心肌细胞自噬仍然增强，同时观察到酵母自噬基因Atg6的同源基因Beclin1的表达增强，并且随着再灌注阶段自噬的上调，心肌细胞凋亡增加[23]。再灌注过程中，在缺血阶段表达不多的Beclin1表达明显增多，而AMPK的表达较缺血阶段显著减少，表明再灌注阶段心肌细胞的自噬与Beclin1上调关系密切，而与AMPK激活没有直接关系，即再灌注阶段的自噬增强是通过ClassⅢPI3K/Beclin1途径进一步激活自噬[24]，造成心肌细胞过度自噬而引起心肌的再灌注损伤。

综上所述，自噬在心肌梗死的缺血和再灌注两个阶段均发挥明显的调控作用，缺血阶段通过AMPK/mTOR通路介导的自噬上调可以维持心肌细胞稳态、减少细胞缺失，发挥心肌保护作用[17]；再灌注阶段由Beclin1介导的过度自噬则通过结合Bcl-2家族的保守结构域激活caspase-9和caspase级联反应，诱导细胞凋亡或坏死[23]。因此，采用合理有效的手段调控细胞自噬，有可能成为心肌梗死患者康复的新方向。

3　运动康复介导心肌梗死后自噬的机制

适宜运动能提高机体抗氧化能力，预防心血管、呼吸及代谢系统疾病。长期坚持适量运动，可以减缓机体老化速度。对于某些患者来说，运动甚至可以部分代替药物[25]。运动疗法作为一种常用康复手段，广泛应用于物理治疗中，在心肌梗死患者的心脏康复中发挥关键作用。诸多研究均表明，短期锻炼在心肌缺血再灌注过程中可起到心肌保护作用，尽管其中机制仍未完全揭晓[26-30]。

3.1主要机制

He等发现，30 min运动足以诱导小鼠心肌中自噬小体的形成，80 min后自噬小体的形成达到平台期[31]。经过短时运动，正常小鼠肌肉中的AMPK也被激活[32]。Oqura等发现，运动可以通过mTOR的调节诱导心肌细胞自噬[33]。由此可见，运动可模拟心脏相对缺血的状态，类似心肌梗死早期的缺血阶段，心肌细胞面临相对营养缺乏，伴随着ATP的消耗与AMP的增多，通过AMPK/mTOR通路介导的自噬上调，维持心肌细胞稳态、发挥心肌保护作用[34]。

3.2其他机制

Quindry等的研究表明，线粒体与肌纤维膜ATP敏感钾通道，参与运动介导的自噬对心肌缺血再灌注大鼠心肌保护作用，同时指出，运动介导的心肌保护作用可能是通过保持心肌细胞的基础水平自噬实现的[35]。He等通过对BCL2 AAA小鼠(Bcl-2基因敲除小鼠)的研究发现，运动介导的自噬中，Bcl-2发挥关键作用[4]。Willis等认为，热休克蛋白70相互作用蛋白(heat shock protein 70-interacting protein, CHIP)的羟基末端，在运动介导的分子伴侣相关自噬心肌保护过程中扮演重要角色[36]。运动还可以通过诱导心肌细胞积极地自噬性适应来帮助改善心脏功能[5]。更多运动诱导心肌细胞自噬的机制有待进一步研究。

4　　小结

综上所述，自噬参与心肌梗死的缺血-再灌注过程，AMPK/mTOR介导的自噬激活能有效清除心肌细胞中受损细胞器，从而减轻缺血对心肌细胞造成的损害；但Beclin1介导的过度自噬会诱发心肌细胞死亡，导致病情加重。康复运动能够通过AMPK/mTOR途径激活自噬，从而有效恢复心肌梗死患者的心脏功能。

目前，自噬在心肌梗死患者运动康复中的作用研究还处于初期阶段，许多问题亟待解决，有待进一步研究。

[参考文献]

[1]陈伟伟,高润霖,刘力生,等.中国心血管病报告2013概要[J].中国循环杂志, 2014, 29(7): 487-491.

[2] Heran BS, Chen JM, Enrahim S, et al. Exercise-based cardiac rehabilitation for coronary heart disease [J]. Cochranre Datebase Syst Rev, 2011, (7): CD001800.

[3] Peixoto TC, Begot I, Bolzan DW, et al. Early exercise-based rehabilitation improves health-related quality of life and functional capacity after acute myocardial infarction: a randomized controlled trial [J]. Can J Cardiol, 2015, 31(3): 308-313.

[4] He C, Bassik MC, Moresi V, et al. Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis [J]. Nature, 2012, 481(7382): 511-515.

[5] Fiuza-Luces C, Delmiro A, Soares-Miranda L, et al. Exercise training can induce cardiac autophagy at end-stage chronic conditions: insights from a graft-versus-host-disease mouse model [J]. Brain Behav Immun, 2014, 39: 56-60.

[6] Mizushima N, Komatsu M. Autophagy: renovation of cells and tissues [J]. Cell, 2012, 147(4): 728-741.

[7] Mizushima N. Autophagy: process and function [J]. Genes Dev, 2007, 21(22): 2861-2873.

[8] Boya P, Reqqiori F, Codoqno P. Emerging regulation and function of autophagy [J]. Nat Cell Biol, 2013, 15(7): 713-720.

[9] Burman C, Ktistakis NT. Regulation of autophagy by phosphatidylinositol 3-phosphate [J]. FEBS Lett, 2010, 584(7): 1302-1312.

[10] Cell Signaling. Autophagy signaling pathway [DB/OL]. [2015-05-08]. http://www.cellsignal.com/contents/science-cst-pathways-autophagy/autophagy-signaling-pathway/pathways-autophagy?Ntt=autophagy&from-Page=search.

[11] Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease [J]. Cell, 2008, 132(1): 27-42.

[12] Mathew R, Karantza-Wadsworth V, White E. Role of autophagy in cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2007, 7(12): 961-967.

[13] Levine B, Yuan J. Autophagy in cell death: an innocent convict? [J]. J Clin Invest, 2005, 115(10): 2679-2688.

[14] Sybers HD, Ingwall J, DeLuca M. Autophagy in cardiac myocytes [J]. Recent Adv Stud Cardiac Struct Metab, 1976, 12: 453-463.

[15] Vacek TP, Vacek JC, Tyagi N, et al. Autophagy and heart failure: a possible role for homocysteine [J]. Cell Biochem Biophys, 2012, 62(1): 1-11.

[16] Cao DJ, Gillette TG, Hill JA. Cardiomyocyte autophagy: remodeling, repairing, and reconstructing the heart [J]. Curr Hypertens Rep, 2009, 11 (6): 406-411.

[17] Takagi H, Matsui Y, Hirotani S, et al. AMPK mediates autophagy during myocardial ischemia in vivo [J].Autophagy, 2007, 3(4): 405-407.

[18] Decker RS, Wildenthal K. Lysosomal alterations in hypoxic and reoxygenated hearts. I. Ultrastructural and cytochemical changes [J]. Am J Pathol, 1980, 98(2): 425-444.

[19] Yan L, Sadoshima J, Vatner DE, et al. Autophagy: a novel protective mechanism in chronic ischemia [J]. Cell Cycle, 2006, 5(11): 13807-13812.

[20] Yan L, Vatner DE, Kim SJ, et al. Autophagy in chronically ischemic myocardium [J]. Proc Natl Acad Sci U SA, 2005, 102(39): 146-157.

[21] Dosenko VE, Nagibin VS, Tumanovska LV, et al. Protective effect of autophagy in anoxia-reoxygenation of isolated cardiomyocyte? [J]. Autophagy, 2006, 2(4): 305-306.

[22] Hardie DG. AMP-activated protein kinase: an energy sensor that regulates all aspects of cell function [J]. Genes Dev, 2011, 25(18): 1895-1908.

[23] Valentim L, Laurence KM, Townsend PA, et al. Urocortin inhibits Beclin1-mediated autophagic cell death in cardiac myocytes exposed to ischemia/reperfusion injury [J]. J Mol Cell Cardiol, 2006, 40(6): 846-852.

[24] Matsui Y, Takagi H, Qu X, et al. Distinct roles of autophagy in the heart during ischemia and reperfusion: roles of AMP-activated protein kinase and Beclin 1 in mediating autophagy [J]. Circ Res, 2007, 100(6): 914-922.

[25] Fiuza-Luces C, Garatachea N, Berger NA, et al. Exercise is the real polypill [J]. Physiology (Bethesda), 2013, 28(5): 330-358.

[26] Quindry JC, Hamilton KL, French JP, et al. Exercise-induced HSP-72 elevation and cardioprotection against infarct and apoptosis [J]. J Appl Physiol (1985), 2007, 103(3): 1056-1062.

[27] Starnes JW, Barnes BD, Olsen ME. Exercise training decreases rat heart mitochondria free radical generation but does not prevent Ca2+-induced dysfunction [J]. JAppl Physiol (1985), 2007, 102(5): 1793-1798.

[28] Dickson EW, Hogrefe CP, Ludwig PS, et al. Exercise enhances myocardial ischemic tolerance via an opioid receptor- dependent mechanism [J].Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2008, 294(1): H402-H408.

[29] French JP, Hamilton KL, Quindry JC, et al. Exercise-induced protection against myocardial apoptosis and necrosis: MnSOD, calcium-handling proteins, and calpain [J]. FASEB J, 2008, 22(8): 2862-2871.

[30] Quindry JC, Schreiber L, Hosick P, et al. Mitochondrial KATP channel inhibition blunts arrhythmia protection in ischemic exercised hearts [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010, 299(1): H175-H183.

[31] He C, Sumpter R Jr, Levine B. Exercise induces autophagy in peripheral tissues and in the brain [J].Autophagy, 2012, 8(10): 1548-1551.

[32] Garber K. Autophagy. Explaining exercise [J]. Science, 2012, 335 (6066): 281.

[33] Oqura Y, Iemitsu M, Naito H, et al. Single bout of running exercise changes LC-Ⅱexpression in rat cardiac muscle [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011, 414(4): 756-760.

[34] Klionsky DJ, Saltiel AR. Autophagy works out [J]. Cell Metab, 2012, 15(3): 273-274.

[35] Quindry JC, Miller L, McGinnis G, et al. Ischemia reperfusion injury, KATP channels, and exercise-induced cardioprotection against apoptosis [J]. JAppl Physiol (1985), 2012, 113(3): 498-506.

[36] Willis MS, Min JN, Wang S, et al. Carboxyl terminus of HSP70-interacting protein (CHIP) is required to modulate cardiac hypertrophy and attenuate autophagy during exercise [J]. Cell Biochem Funct, 2013, 31 (8): 724-735.

·综述·

作者单位：1.武汉体育学院研究生院，湖北武汉市430079；2.武汉体育学院健康科学学院，湖北武汉市430079。作者简介：张涛(1983-)，男，汉族，湖北仙桃市人，硕士研究生，主要研究方向：运动医学运动康复方向。通讯作者：杨翼(1973-)，女，汉族，浙江余姚市人，博士，教授，博士生导师，主要研究方向：中医药在运动医学领域的应用。E-mail: yangyi999999@foxmail.com。

Role of Autophagy in Sport Rehabilitation for Myocardial Infarction (review)

ZHANG Tao1, YANG Yi2
1. Graduate School, Wuhan Sports University, Wuhan, Hubei 430079, China; 2. Health and Sciences School, Wuhan Sports University, Wuhan, Hubei 430079, China

Abstract:Autophagy generally exists in organisms as a protective mechanism against external pressure, and myocardial autophagy plays a vital role to maintain myocardial function. Early exercise-based rehabilitation improves health-related quality of life and functional capacity after acute myocardial infarction. This paper summarized the role of autophagy in sport rehabilitation for myocardial infarction and possible mechanisms.

Key words:myocardial infarction; autophagy; sport rehabilitation; review

(收稿日期：2015-06-18修回日期：2015-09-01)

基金项目：1.湖北省自然科学基金重点项目(No.2015CFA084)；2.湖北省高等学校优秀中青年科技创新团队项目(No.T201523)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.09.012

[中图分类号]R541.4

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2015)09-1042-03