可乐定中毒研究现状

王兴旺，孙成文，王汉斌

可乐定中毒研究现状

王兴旺，孙成文，王汉斌

可乐定是一种目前在临床上使用较少的中枢降压药，其中毒在临床上并不多见。然而值得关注的是，近几年可乐定中毒案例呈现增加的趋势,并且群体性可乐定中毒也成了目前发病的一种新形式,造成了百余人中毒，对社会公共安全造成了严重危害。本文从可乐定的药理机制及用途、中毒特点、诊断方法、救治方法四个方面综述了国内外在上述方面主要的研究进展。文章主要目的是探讨可乐定中毒的高效救治方法，以更好地应对未来可能出现的可乐定中毒事件。

可乐定；中毒特点；救治方法

可乐定是一种选择性α2肾上腺素能受体激动剂，1972年可乐定被证实具有中枢降压作用可应用于临床，但因其使用剂量安全窗口小，服药后易出现口干、嗜睡、头晕等不良反应，目前临床上已不作为一线降压药物使用。对于可乐定中毒的研究现状，目前并无特效解毒药，临床上可乐定中毒救治中主要采取补液促排、保护重要脏器等对症支持治疗以及联合血液灌流等治疗。

1 可乐定的药理机制

可乐定化学名称为二氯苯胺咪唑啉，能选择性激动中枢α2肾上腺素能受体。降压机制包括：（1）可乐定直接激动下丘脑及延髓的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动；（2）可乐定激动外周交感神经突触前膜α2受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压，肾血流和肾小球滤过率基本保持不变[1]。研究认为，可乐定能促进中枢神经系统中产生内生性阿片类物质，并对阿片受体产生刺激作用，以上观点可以解释可乐定中毒患者会出现呼吸抑制、昏迷及瞳孔缩小等阿片类中毒症状的原因。摄入可乐定3～5 h后，可乐定的血浆浓度将达到高峰，其血浆半衰期为12～16 h。口服给药后的24 h内，吸收剂量大约50%在肝脏代谢，吸收剂量40%～60%以原药形式通过尿液中排泄。

2 可乐定中毒特点

2.1 流行病学特点 可乐定中毒在国外一般见于误服家中药物的儿童，在国内常见于自杀者，而近几年出现的两起可乐定中毒事件则为群体性发病，且均由人为投毒所造成，中毒患者均在同一地点食用过类似的食物，中毒起病的潜伏期短。

2.2 临床特点 可乐定中毒主要是经消化道途径，但也有关于经皮肤途径中毒的报道[2]。造成可乐定中毒的剂量小且具有一定的个体差异，一般来讲，成人摄入剂量超过2.4 mg、儿童摄入超过0.1 mg即可产生中毒症状，症状的严重程度与可乐定的摄入量并无显著相关性[3-7]。中毒临床症状一般在30 min～2 h将达高峰，因其对神经中枢产生抑制作用，引起心血管系统、呼吸系统、神经系统等均会受到不同层次的损伤。（1）意识形态改变通常是最常见的症状，可乐定中毒30～60 min后通常可见患者不同程度的意识改变，包括嗜睡、困倦、共济失调，严重者甚至呈昏迷状态，其中大部分患者会出现瞳孔缩小的症状。（2）可乐定中毒数小时后即可表现出对心血管系统方面的抑制，早期可表现为窦性心动过缓，继之可出现低血压症状，也有关于出现心脏传导功能障碍（如完全性房室传导阻滞）的报道[8]。低血压症状常见且发生在可乐定中毒后2～4 h内，该症状持续时间较短，并且一般在24 h内恢复正常[3,6]。（3）因可乐定能抑制延髓呼吸中枢，中毒患者通常出现呼吸抑制症状，甚至出现呼吸衰竭，需要气管插管和机械通气。（4）在摄入剂量较大或静脉推注速度过快的情况下，因可乐定激活外周血管α1受体，引起血管收缩，会造成暂时性的血压升高，症状一般持续10～12 h[9-10]。

3 可乐定中毒诊断

如为误服药物或自杀的可乐定中毒患者，首先通过仔细询问病史，其后根据嗜睡、口干、低血压症状、呼吸抑制、瞳孔缩小等典型临床表现作为初步诊断。如为投毒所引起的群体性中毒事件，中毒患者一般均在同一地方食用过类似食物，且先后出现中毒症状，早期应及时与普通食物中毒鉴别。与此同时，因可乐定中毒患者一般会出现瞳孔缩小、呼吸抑制、昏迷的症状，救治时也需与吗啡类、苯二氮类药物中毒相鉴别。明确可乐定中毒的诊断须借助毒物检测技术，关于人血中可乐定的检测技术，利用液相色谱-质谱法检测血液中可乐定，方法特异性强，出峰时间快，该方法经实际应用已证明适用于可乐定中毒检测[11]。

4 可乐定中毒救治方法

4.1 常规救治措施 由于目前尚无可乐定中毒的解毒药物，早期救治一般是采取及时洗胃、口服药物炭及导泻治疗，因可乐定能迅速抑制中枢神经系统，催吐易造成误吸，早期并不建议催吐。将患者转至院内治疗后立即监测生命体征及血生化指标，并进行补液促排、保护重要脏器等对症支持治疗。对于窦性心动过缓致生命体征不稳定患者，应及时使用阿托品或妥拉唑啉；对于有低血压症状的患者，如经补液治疗后症状无明显缓解，应及时使用多巴胺[＞10μg/（kg⋅min）]。如呼吸抑制症状较严重，出现呼吸衰竭时，则应及时行气管插管配合呼吸机辅助呼吸。此外，因洗胃、导泻、利尿，可造成大量电解质丢失，治疗中还应注意维持电解质及酸碱平衡。

4.2 血液灌流 为尽快清除体内可乐定，血液灌流能发挥很好的救治效果。以发生两起严重的群体性急性可乐定中毒事件为例，血液灌流在对患者的救治过程中效果比较明显，能显著地加快可乐定的排出。可乐定中毒事件中25例进行了1～3次血液灌流，血液灌流2 h内，患者每小时平均血中可乐定浓度下降约为4.63 mg/mL，而通过经常规补液促排患者22 h内，每小时平均血中可乐定浓度下降约为0.2 mg/mL，远低于血液灌流的排毒效率[12]。另有报道，11例可乐定中毒患者经1～3次血液灌流后，血中可乐定浓度均下降[(20.9±6.7)μg/L比(3.0±2.5)μg/L，P＜0.01][13]，所有患者血液灌流结束后症状有明显好转。可乐定入血后4～48 h即可分布于全身组织器官，易透过血脑屏障，中毒48 h内开始血液灌流治疗效果最佳[13]，对重度可乐定中毒患者或常规药物疗效不佳者应尽早进行血液灌流治疗。在血液灌流可能所致的不良反应方面包括：生物相容性差所致低热症状、血小板下降、出血倾向等，因此在行血液灌流的同时也应注意此类并发症的发生。

4.3 纳洛酮 可乐定能刺激内生性阿片产生、抑制中枢交感神经系统的信号传出，从而引起相应的临床症状，阿片受体拮抗剂纳洛酮在可乐定中毒的救治中应能发挥一定的作用。根据Nichols等[14]进行的一项回顾性研究，结果显示纳洛酮能逆转部分患者的中毒症状，这些患者在使用纳洛酮后昏迷、呼吸困难、窦性心动过缓、低血压症状都有明显好转；而对于另一部分对纳洛酮治疗无效的患者，可能是纳洛酮的使用剂量不够所致。纳洛酮在可乐定中毒中的疗效仍有一定争议，这也需要更加严谨的随机对照试验来验证。

4.4 育亨宾 育亨宾是一种α2受体拮抗剂，Penning等[15]报道在动物实验中使用育亨宾能有效逆转可乐定的药效；Roberge等[16]在个案报道中给患者口服育亨宾能在短时间内缓解中毒患者症状，疗效较明显。育亨宾是可乐定中毒潜在的解毒药物，但育亨宾需口服给药且给药1～2 h才能起效，在重度中毒患者的救治中存在一定的局限性。

5 小结

近几年发生的群体性可乐定中毒事件引发了笔者对可乐定这一传统降压药物更多的关注,在临床工作中遇到出现低血压、嗜睡、口干、瞳孔缩小等症状体征的患者时，应考虑可乐定中毒的可能性，而明确诊断则需毒物检测技术的支持。掌握可乐定中毒的特点和救治方法在此类事件处理中具有重要意义。

[1]Jarrot B，Comway EL，Maccarone C，et al.Clonidineunderstanding disposition，sitesand mechanism ofaction[J].Clin ExpPharmacol Physiol，1987，14（5）：471-479.

[2]Sullivan RW，Ryzewski M，Holland MG，et al.Compounded ointment results in severe toxicity in a pediatric patient[J].Pediatr Emerg Care，2013，29（11）：1220-1222

[3]Artman M，Boerth RC.Clonidine poisoning.A complex problem[J].Am J Dis Child，1983，137（2）：171-174.

[4]Heidemann SM，Sarnaik AP：Clonidine poisoning in children[J].CritCare Marl，1990，18：618-620.

[5]Conner CS，Watanabe AS.Clonidine overdose：a reviewAm J Hosp Pharm，1979，36（7）：906-911.

[6]Wedin GP，Richardson SL，Wallace GH.Clonidine poisoning in children[J].Am J Dis Child，1990，144（8）：853-854.

[7]Olsson JM，Pruitt AW.Management of clonidine ingestion in children[J].J Pediatr，1983，103（4）：646-650.

[8]BamshadMJ，WassermanGS.Pediatricclonidine intoxications[J].Vet Hum Toxicol，1990，32（3）：220-223.

[9]Leckman JF，Hardin MT，Riddle MA，et al.ClonidinetreatmentofGillesdelaTourette's syndrome[J].Arch Gen Psychiatry，1991，48（4）：324-8.

[10]HoustonMC.Clenidinehydrochloride[J].South Med J，1982，75（6）：713-721.

[11]孙成文，王汉斌，李嘉琳，等.中毒患者血液中可乐定液相色谱N质谱检测方法的研究[J].毒理学杂志，2014， 28（5）：15-18.

[12]王汉斌，熊锡山，孙成文，等.北京怀柔“4.23”急性可乐定中毒事件临床救治体会[J].中国科学，2011，41（10）：1043-1057.

[13]王汉斌，熊锡山，陈 芝，等.血液灌流治疗急性可乐定中毒11例临床分析[J].中华内科杂志，2010，49（9）：816.

[14]Nichols MH，King WD，James LP.Clonidine poisoning in Jefferson County,Alabama[J].Ann Emerg Med，1997，29（4）：511-517.

[15]Penning DH，Jhamandas K.Yohimbine-precipitated clonidinewithdrawal：anexperimentalmodel of the antihypertensive drug withdrawal syndrome[J].Can J Physiol Pharmacol，1992，70（6）：853-858.

[16]Roberge RJ，McGuire SP，Krenzelok EP.Yohimbine as an antidote for clonidine overdose[J].Am J Emerg Med，1996，14（7）：678-680.

（收稿：2014-10-14修回：2014-12-15编校：齐 彤）

R 595

A

2095-3496（2015）01-0061-03

100071北京，解放军第307医院中毒救治科（王兴旺，孙成文，王汉斌）

王汉斌，E-mail：hanbin62616@aliyun.com