脑淀粉样血管病神经影像相关标志物研究进展

肖志龙徐丽君

·综 述·

脑淀粉样血管病神经影像相关标志物研究进展

肖志龙*徐丽君*

脑淀粉样血管病 Aβ铁沉积影像学标志物

脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是老年人自发性脑出血和认知功能障碍发生的主要原因[1]。通过血管淀粉样蛋白病理标本的检测或者神经影像学检查，再根据波士顿诊断标准进行判断，脑淀粉样血管病的诊断率逐渐提高[2]。如何提高人体活体诊断，其神经影像学标记物具有重要的临床意义，可以反映疾病进程及治疗后的效果，也可以根据标记物进行必要的靶向治疗。大量研究显示，CAA与多种磁共振影像表现密切相关，包括脑结构损伤（如脑微出血、白质高信号或微小梗死）；且与多种临床事件也存在一定关系，如脑出血、阿尔茨海默病等[3]。本文对近些年研究进行综述如下。

1 CAA分型及病理特点

脑血管淀粉样血管病以淀粉样蛋白沉积于脑血管为特点，不同的淀粉样蛋白又可导致不同的的分型，其中又以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积为特征的散发型最常见，此外还有遗传型。其淀粉样物质的沉积与阿尔茨海默病（Al⁃zheimer disease，AD）的病理表现大致相同，而淀粉样物质沉积于脑血管还是脑实质，取决于淀粉样蛋白上不同的氨基酸片段，是Aβ40还是Aβ42。CAA患者脑血管内沉积的是相对较短的Aβ40氨基酸片段，然而β淀粉样蛋白沉积的具体机制仍不清楚，可能与淀粉样蛋白生成与清除之间的平衡有关系[4]。散发型相关的脑出血与载脂蛋白E（apoli⁃poprotein E,APOE）ε2、ε4有关，APOEε2基因型对于阿尔茨海默病患者可能存在保护作用，却可增加CAA患者脑出血的风险，而ε4则可促进Aβ在脑血管壁的沉积。

2 CAA与其影像学标志物

2.1 CAA与脑微出血脑微出血是一种亚临床的终末期微小血管病变导致的含铁血黄素沉积，在磁共振T2梯度回波和磁敏感成像上显示的低信号小的、点状的病灶，可作为CAA的标志物，同时脑微出血可预测脑出血的发生[5]。脑微出血与多种疾病有关，其发生的部位不同，病因也不同，位于脑叶的脑微出血多由CAA引起。有神经病理学分析已经证明，实质上CAA合并脑微出血的患者其淀粉样蛋白沉积所致的血管壁增厚程度较合并症状性脑出血的患者更厚[6]，这表明这两种出血性病变可能来自不同的血管病变。匹兹堡复合物B是目前检测伴有脑微出血的CAA患者β淀粉样蛋白沉积的一种非侵入性检查，匹兹堡复合物B量的增加已被证明与微出血和微出血后续事件有关[7]。对脑微出血进展的观察可以衡量CAA病变的严重程度风险及作为临床研究的替代指标中起到一定作用。

2.2 CAA与白质高信号白质高信号（white matter hyperin⁃tensities，WMH）亦可称为白质疏松，在磁共振T2或FLAIR序列成像上表现为双侧侧脑室周围或皮质下白质多发的点状、斑片状或融合性高信号，在老年人是个很普遍的现象，常被忽视，但在CAA患者脑白质高信号病变体积远大于正常老年人、阿尔茨海默病及认知功能下降患者。尽管脑白质高信号机制不明确，但是已明确其同小血管病变如CAA之间存在联系。后部WMH分布可能为CAA的另一个标志物，而不管其是否出现脑叶出血；此研究提供了III类证据，表明WMH后部分布与病理证实的病理变化显著相关；该研究发表于最近一期的Neurology杂志中[8]。Gurol ME等[9]的研究结果表明有淀粉样物质沉积的CAA患者组（主要是血管淀粉样蛋白）相较于AD患者组（主要是实质性的淀粉样蛋白）与WMH体积之间存在独立的联系。这些发现表明血管淀粉样蛋白对于慢性脑缺血有致病作用，凸显了淀粉样蛋白可能作为CAA的严重程度的一个标志。

2.3 CAA与皮质表面铁沉积皮质表面铁沉积（cortical su⁃perficial siderosis，CSS）是最近研究报道的另一种CAA相关的出血性病变[10-11]，CSS是中枢神经系统软脑膜下血液分解产物含铁血黄素沉积的影像学或病理学表现，因铁为强顺磁性物质，故可通过磁共振T2加权梯度回波序列序列检测，表现为特征性的脑回样模式，呈低信号。CSS被认为与CAA以及认知功能障碍相关，既往研究显示CAA患者中CSS的发生率为60.5%，无痴呆的老年人群中发生率为0.7%[12]。CSS可以是CAA唯一的影像学征象，可分为播散性和局灶性（局灶性CSS即铁沉积部位＜3处脑沟，播散性铁沉积部位≥3处）。CSS可进一步确定颅内出血未来的风险指标，虽然在一般人群中罕见，但CSS在淀粉样蛋白沉积人群中普遍存在[13]。而且随着年龄增加CSS发生率随之增加。此外，最近的51例CSS患者的回顾性分析，确定了CSS作为未来颅内出血的危险因素，尤其是在先前铁质沉着的位置更亦好发CAA[14]。虽然孤立的CSS患者不符合CAA波士顿诊断标准，且其前瞻性数据是目前所缺乏的，但这些患者也可能携带颅内出血的风险，在未来有发生CSS的可能。有一项研究显示在CAA患者中通过MRI可发现约40%患者存在CSS，且只有5%非CAA患者存在CSS[15]。CSS可能由多种机制导致，包括反复的出血后，血液从皮质表面或软脑膜病变血管进入相邻的蛛网膜下腔或血管外膜周围间隙，或由脑叶出血或微出血渗漏进入蛛网膜下腔[16]。Charidimou A等[17]的研究结果表明，CSS是CAA脑出血风险一个有效的独立的预后指标，但仍需大量的临床试验以证实该结论，及探讨其对其其治疗的潜在影响。例如，伴有CSS的患者临床可表现为类似于TIA发作、偏头痛前先兆及局灶性癫痫发作的短暂性神经功能缺失，此时临床医师若误诊为TIA，并给予抗血小板聚集治疗，将造成严重的脑出血后果。

2.4 CAA与扩大的血管周围间隙近来有研究表示脑白质扩大的血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）与CAA有关[18-20]，半卵圆中心周围血管间隙在CAA相关的脑出血患者比较常见，可能是目前较新的一个神经影像学的标记物。血管周围间隙是间质流体和溶质包括可溶性β淀粉样蛋白排出的关键部位，因此皮质和软脑膜动脉进行性的β淀粉样蛋白沉积会影响此生理进程，导致脑白质半卵圆中心的血管周围间隙逐渐扩大。扩大的血管周围间隙几乎可见于所有的自发性脑出血患者，然而半卵圆中心扩大的血管周围间隙与CAA导致的脑出血密切相关。但由于目前研究队列较小及选择偏倚等问题，仍需进一步大量多中心大的队列研究以验证PVS与CAA的关系，以改善诊断标准的灵敏度[21]。

3 CAA与相关疾病

3.1 CAA与脑卒中CAA临床可表现为反复的脑叶出血，其中又以顶叶皮质血管累及最常见。磁共振成像（MRI），如T2梯度回波成像和磁敏感加权成像，是检测脑微出血病变和局灶性蛛网膜下腔出血有效方法。淀粉样蛋白结合正电子发射断层扫描（PET）配体，如匹兹堡化合物B（PIB），可以检测CAA，虽然他们不能区分血管还是实质淀粉样蛋白沉积。脑淀粉样血管病作为复发性皮质下小中风的原因并不为人所知，此时强化抗血小板治疗是危险的[22]。CAA是60岁以上的皮质凸面的蛛网膜下腔出血患者最常见原因，此类患者急性发作常类似于短暂性脑缺血发作[23]，磁共振T2梯度回波对于诊断很有帮助，影像表现上，出血仅局限于少数脑沟，可表现为皮质浅表铁沉着或陈旧性脑微出血[2]。

3.2 CAA与痴呆CAA与AD有着共同的病理特征，即淀粉样蛋白沉积于血管壁。最近有一项研究发现，利用7.0T磁共振对尸检大脑标本检查，结果显示在伴有CAA的AD患者中皮质小中风数量明显增多，表明CAA可能是AD患者出现脑皮质小中风的主要原因[24]。CAA患者磁共振上可表现为脑微出血、脑白质高信号、皮质浅表铁质沉着，而这些影像表现均可与认知功能下降有关[13,25-27]，推测CAA可能与血管性痴呆有关，且与AD都可作为认知功能下降的独立危险因素。

3.3 CAA与炎症脑出血是CAA患者常见症状，磁共振T2加权序列上常出现可逆转的高信号病灶，在这些情况下，神经病理学检查常常显示累及血管及外周的炎症。Kin⁃necom C等[28]通过对14例经病理诊断证实具有CAA相关炎症反应的患者的评估发现，其磁共振上表现为非对称性的T2高信号改变，病变延伸到皮质下白质，偶尔累及上方覆盖的灰质，信号特征提示存在血管源性水肿，并且MRI上高信号区的体积与临床症状的严重程度相关。这些病人通常表现为急性/亚急性认知功能减退、癫痫、头痛或卒中样症状，临床上称为CAA相关的炎症（也被称为脑淀粉样血管炎或脑淀粉样炎性病变）[29]。

社会人口老龄化，脑淀粉样血管病的发病率亦随之增加，但作为脑小血管病中的一种，临床上仍不为大家所熟悉，可出现误诊及漏诊。为了增加其诊断的特异性，临床需要各种可能的标志物，包括影像、血清、脑脊液等标记物，对于遗传型CAA亦可通过研究发现相应的基因型。影像学标志物可提高波士顿诊断标准的敏感性。白质高信号、脑微出血、皮质浅表铁沉积、半卵圆中心扩大的血管周围间隙可作为影像学标志物，但改进的成像模式和更大的研究人群可能会提供其他影像学标志，为脑淀粉样血管病的诊断提供更有力的信息。

[1]Viswanathan A,Greenberg SM.Cerebral amyloid angiopathy in the elderly[J].Annals of Neurology,2011,70(6):871-880.

[2]Katherine AK,Jonathan RM,Diane KM,et al.Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy:Validation of the Boston Criteria [J].Neurology,2001(56):537-539.

[3]Greenberg SM,Vernooij M,Werring DJ,et al.Outcome markers for clinical trials in cerebral amyloid angiopathy[J].The Lancet，Neurology,2014,13(4):419-428.

[4]Pontes-Neto OM,Auriel E,Greenberg SM.Advances in our Un⁃derstanding of the Pathophysiology,Detection and Management of Cerebral Amyloid Angiopathy[J].Eur Neurol Rev,2012,7(2): 134-139.

[5]Charidimou A,Werring DJ.Cerebral microbleeds as a predictor of macrobleeds:what is the evidence[J].International Journal Of Stroke,2014,9(4):457-459.

[6]Greenberg SM,Nandigam RNK,Delgado P,et al.Microbleeds Versus Macrobleeds:Evidence for Distinct Entities*Supplemen⁃tal Materials and Methods[J].Stroke,2009,40(7):2382-2386.

[7]Yates PA,Villemagne VL,Ellis KA,et al.Cerebral Microbleeds: A Review of Clinical,Genetic,and Neuroimaging Associations[J]. Frontiers in Neurology,2014,4.

[8]Thanprasertsuk S,Martinez-Ramirez S,Pontes-Neto OM,et al. Posterior white matter disease distribution as a predictor of amy⁃loid angiopathy[J].Neurology,2014,83(9):794-800.

[9]Gurol ME,Viswanathan A,Gidicsin C,et al.Cerebral amyloid angiopathy burden associated with leukoaraiosis:A positron emis⁃sion tomography/magnetic resonance imaging study[J].Annals of Neurology,2013,73(4):529-536.

[10]Shoamanesh A,Martinez-Ramirez S,Oliveira-Filho J,et al.In⁃terrelationship of superficial siderosis and microbleeds in cere⁃bral amyloid angiopathy[J].Neurology,2014.

[11]De Reuck J,Deramecourt V,Cordonnier C,et al.Superficial Sid⁃erosis of the Central Nervous System:A Post-Mortem 7.0-Tesla Magnetic Resonance Imaging Study with Neuropathological Cor⁃relates[J].Cerebrovascular Diseases,2013,36(5-6):412-417.

[12]Hazel II,Jeroen DC,Goos M,et al.Prevalence of cortical superfi⁃cial siderosis in a memory clinic population[J].Neurology,2014, 82(8):698-704.

[13]Wollenweber FA,Buerger K,Mueller C,et al.Prevalence of corti⁃cal superficial siderosis in patients with cognitive impairment[J]. Journal of Neurology,2014,261(2):277-282.

[14]Linn J,Wollenweber FA,Lummel N,et al.Superficial siderosis is a warning sign for future intracranial hemorrhage[J].Journal of Neurology,2013,260(1):176-181.

[15]Charidimou A,Jager RH,Fox Z,et al.Prevalence and mecha⁃nisms of cortical superficial siderosis in cerebral amyloid angiop⁃athy[J].Neurology,2013,81(7):626-632.

[16]Peca S,Mccreary CR,Donaldson E,et al.Neurovascular decou⁃pling is associated with severity of cerebral amyloid angiopathy [J].Neurology,2013,81(19):1659-1665.

[17]Charidimou A,Peeters AP,Jager R,et al.Cortical superficial sid⁃erosis and intracerebral hemorrhage risk in cerebral amyloid angi⁃opathy[J].Neurology,2013,81(19):1666-1673.

[18]Charidimou A,Ger RH,Peeters A,et al.White matter perivascu⁃lar spaces are related to cortical superficial siderosis in cerebral amyloid angiopathy[J].Stroke a journal of cerebral circulation, 2014,45(10):2930-2935.

[19]Martinez-Ramirez S,Pontes-Neto OM,Dumas AP,et al.Topog⁃raphy of dilated perivascular spaces in subjects from a memory clinic cohort[J].Neurology,2013,80(17):1551-1556.

[20]Charidimou A,Jaunmuktane Z,Baron JC,et al.White matter perivascular spaces:an MRI marker in pathology-proven cere⁃bral amyloid angiopathy?[J].Neurology,2014,82(1):57-62.

[21]Charidimou A,Meegahage R,Fox Z,et al.Enlarged perivascular spaces as a marker of underlying arteriopathy in intracerebral haemorrhage:a multicentre MRI cohort study[J].Journal of Neu⁃rology,Neurosurgery&Psychiatry,2013,84(6):624-629.

[22]Vallat W,Maundrell A,Leyden J,et al.Cerebral amyloid angiop⁃athy causing cortical microinfarction[J].Journal of Clinical Neuro⁃science,2013,20(12):1802-1804.

[23]Kleinig TJ,Kiley M,Thompson PD.Acute convexity subarach⁃noid haemorrhage:a cause of aura-like symptoms in the elderly [J].Cephalalgia,2008,28(6):658-663.

[24]De Reuck J,Deramecourt V,Auger F,et al.Post-mortem 7.0-tesla magnetic resonance study of cortical microinfarcts in neurodegenerative diseases and vascular dementia with neuro⁃pathological correlates[J].J Neurol Sci,2014.

[25]Viswanathan A,Patel P,Rahman R,et al.Tissue microstructural changes are independently associated with cognitive impairment in cerebral amyloid angiopathy[J].Stroke,2008,39(7):1988-1992. [26]Martinez-Ramirez S,Greenberg SM,Viswanathan A.Cerebral microbleeds:overview and implications in cognitive impairment [J].Alzheimers Res Ther,2014,6(3):33.

[27]Benedictus MR,Goos JDC,Binnewijzend MAA,et al.Specific risk factors for microbleeds and white matter hyperintensities in Alzheimer's disease[J].Neurobiology of Aging,2013,34(11): 2488-2494.

[28]Kinnecom C,Lev MH,Wendell L,et al.Course of cerebral amy⁃loid angiopathy-related inflammation[J].Neurology,2007,68(17): 1411-1416.

[29]Charidimou A,Gang Q,Werring DJ.Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited:recent insights into pathophysiology and clinical spectrum[J].Journal of Neurology,Neurosurgery&Psy⁃chiatry,2012,83(2):124-137.

R743.3(

2014-11-12）

A（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.06.013

* 南昌大学第二附属医院神经内科（南昌330006）

（E-mail：xulijun20050901@sina.com）