白三烯受体拮抗剂对常规筛查系列皮肤斑贴试验反应的影响

陈玲玲 陈小建 施辛 吴健 蔡美红 吴磊 张云 杨晓雯 徐倩倩 苏玉华

白三烯受体拮抗剂对常规筛查系列皮肤斑贴试验反应的影响

陈玲玲 陈小建 施辛 吴健 蔡美红 吴磊 张云 杨晓雯 徐倩倩 苏玉华

目的 观察白三烯受体拮抗剂孟鲁司特对常规筛查系列皮肤斑贴试验的影响。方法 顺序选取门诊皮肤斑贴试验阳性（++）患者42例。第1次斑贴试验后予白三烯拮抗剂孟鲁司特口服，每天1次，每次10 mg，共14 d，在服药后第11天再次进行斑贴试验，服药后第14天判读斑贴试验结果。斑贴试验反应程度由“-”至“+++”统一转换为数值0、1、2、3、4进行统计学分析。应用SPSS17.0版软件进行秩和检验。结果 完成试验的41例受试者，初次斑贴试验共49个格子中变应原显示强阳性（++）反应，干预后第2次斑贴试验，45个格子显示强阳性（++），1个格子由++变为+阳性，2个格子由++变为+++阳性。两次整体斑贴试验结果经秩和检验，Z=0.82，P=0.41，差异无统计学意义。结论 白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特）对常规筛查系列皮肤斑贴试验反应抑制作用有限。

皮炎，接触性；斑片试验；白三烯拮抗剂；孟鲁司特

皮肤斑贴试验是经典的皮肤科辅助检查手段，用于寻找变态反应性接触性皮炎的原因；也可以作为在体模型，用以研究影响变应性接触性皮炎的不同因素。该试验需要训练有素的专业人员进行科学地设计，正确地实施并做出合理可靠地推论和解释。传统上认为受试者在受试前2周及试验期间不得应用糖皮质激素，试验前3 d及受试期间应停用H1受体拮抗剂，但这些都存在争议，并无循证依据。H1受体拮抗剂是否对斑贴试验有影响，我们前期对其进行了初步研究，提示常规剂量氯雷他定和双倍剂量地氯雷他定对皮肤斑贴试验几乎无影响［1-2］。新一代H1受体拮抗剂不仅有抗组胺作用，还通过多种机制产生非特异性的抗变态反应性炎症作用，其中白三烯作为炎症因子是重要环节［3］。我们选取门诊皮肤斑贴试验++阳性患者42例，采用干预前后自身对照，以白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特）为干预因子，了解白三烯受体拮抗剂对皮肤斑贴试验的影响。

一、资料与方法

1.受试者资料：受试者来自2011年9月到2013年12月苏州市立医院本部和苏州大学附属第二医院皮肤科门诊皮肤斑贴试验常规筛查系列++阳性患者。经患者知情同意，最后共42例患者顺序入选本次试验。其中男21例，女23例。年龄22～58岁，中位年龄38岁。42例受试者就诊时拟诊为接触性皮炎13例，湿疹12例（其中手部湿疹4例，面部2例，胸部2例，下肢2例，阴囊、腹股沟各1例），神经性皮炎6例，颜面再发性皮炎6例，瘙痒症3例，变应性接触性唇炎2例。入选者对皮肤斑贴试验反应分级为“++”。排除标准如下：①有特应性体质患者，处于疾病发作期；②测试部位有红斑、丘疹、疖肿、糜烂等；③有肝肾功能不足和心脏疾病；④有孟鲁司特过敏史；⑤在受试前1个月内有局部糖皮质激素使用史，2个月内有系统使用糖皮质激素史；⑥有系统性免疫性疾病，2个月内使用免疫抑制剂史；⑦在受试前1个月内有暴晒或接受紫外线照射史。

知情同意及医学伦理要求：研究方案经苏州市立医院本部和苏州大学附属第二医院伦理委员会批准。用药前由研究者向受试者说明研究目的、药物的适应证、可能引起的不良反应及其处理措施，征得患者同意并签署知情同意书后方可进行临床试验。

2.斑贴试验：第1次斑贴试验后予白三烯拮抗剂孟鲁司特（顺尔宁，杭州默沙东制药有限公司）口服，每天1次，每次10 mg，共14 d，在服药后第11天再次进行皮肤斑贴试验，服药后第14天根据国际接触性皮炎研究组（ICDRG）指南判读结果。采用瑞典化学诊断公司的“瑞敏牌”皮肤斑贴试剂盒（该试剂盒含20种不同的变应原）对患者进行测试，以标准方法将受试抗原贴在背部脊柱两侧，48 h后揭下，72 h记录皮肤反应并进行评估。

结果判定标准：根据ICDRG判读标准来评估皮肤反应程度：“-”阴性，“±”可疑阳性（轻度红斑），“+”弱阳性（红斑，浸润，可有丘疹），“++”强阳性（红斑，浸润，丘疹，水疱），“+++”极强阳性（强烈红斑，浸润，大疱）。皮肤斑贴试验结果均由同一技术人员判定。皮肤斑贴试验反应程度由“-”至“+++”统一转换为数值 0、1、2、3、4 进行统计学分析。

3.统计学方法：应用SPSS17.0版软件进行等级资料两样本比较秩和检验，统计检验均采用双侧检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

二、结果

顺序选取门诊皮肤斑贴试验++阳性患者42例入组。1例受试者因中途外出出差退出试验，该例干预前硫酸镍++。41例受试者最终完成试验。第1次斑贴试验时共对49个格子中变应原显示++阳性反应，包含17种变应原。第2次斑贴试验后，45个格子中变应原显示++阳性，1个格子由++变为+阳性（变应原为甲醛），2个格子由++变为+++阳性（变应原分别为芳香混合物和夸特）。两次斑贴试验结果经秩和检验，Z=0.82，P=0.41，差异无统计学意义。推定中途退出的1例受试者在第2次斑贴试验时硫酸镍反应程度由++变为-，两次整体斑贴试验结果比较，Z=1.230，P=0.22，差异仍无统计学意义。

三、讨论

近年来研究提示，白三烯在特应性皮炎、银屑病、湿疹、血管炎等的发生发展中有一定的作用［4-8］。抗白三烯药物分为白三烯受体拮抗剂和合成抑制剂。白三烯受体拮抗剂作为一种抗炎药渐被皮肤科医师用于特应性皮炎、慢性荨麻疹、银屑病等皮肤病的的治疗［9-12］。孟鲁司特是常用的一种半胱氨酰白三烯受体（CysLTR）拮抗剂，对CysLTR1有高度的亲和性和选择性，能有效抑制白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4与CysLTR1结合所产生的生理效应而无任何受体激动性，但不能拮抗白三烯B4。

变态反应性接触性皮炎是主要由CD8+T细胞介导的针对半抗原的接触性超敏反应，受到CD4+T细胞亚群的调控。在接触致敏期，表皮Langerhans细胞（LC）在接触半抗原后的24 h内释放白细胞介素1β（IL-1β），IL-1β促使角质形成细胞释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这些细胞因子使LC迁移到区域淋巴结内，把抗原提呈给合适的T淋巴细胞［13］。在激发反应期，抗原特异性 T 细胞释放干扰素 γ（INF-γ）、TNF-β、IL-2 等［8］，导致出现变态反应性接触性皮炎的临床表现。虽然肥大细胞和嗜碱性粒细胞也可出现在真皮上部，它们释放组胺、5-羟色胺和白三烯，但肥大细胞和嗜碱性粒细胞对变态反应性接触性皮炎来说不是必须的，因为在大多数缺乏这些细胞的小鼠中仍能发生变态反应性接触性皮炎［13］。

我们先前用第2代H1受体拮抗剂（氯雷他定）作为干预因子，观察到常规剂量下对皮肤斑贴试验影响甚微；后来继以新一代H1受体拮抗剂（地氯雷他定）作为干预因子，观察到双倍剂量下，也不能抑制或下调皮肤斑贴试验的反应程度［1-2］。考虑到新一代H1受体拮抗剂大多有抗白三烯特性，我们设计直接以白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特）这一抗炎剂作为干预因子，观察白三烯环节对皮肤斑贴试验影响，从而可以在抗组胺和抗白三烯两个不同的环节上更全面地了解新一代H1受体拮抗剂对皮肤斑贴试验的影响。发现白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特）对常规筛查系列皮肤斑贴试验反应抑制作用有限。同时也提示，常规剂量下，新一代抗组胺药无论从其抗组胺特性，还是其抗白三烯抗炎特性，对变应性接触性皮炎治疗意义甚微。

［1］黎平,孙晓东,施辛,等.常规剂量氯雷他定对皮肤斑贴试验反应程度的影响［J］.中华皮肤科杂志,2011,44（11）:765-767.

［2］Chen XJ,Chen LL,Shi X,et al.The effect of desloratadine on patch test reactions in Chinese patients［J］.Asian Pac J Allergy Immunol,2012,30（3）:209-213.

［3］Holgate ST,Canonica GW,Simons FE,et al.Consensus Group on New-Generation Antihistamines（CONGA）:present status and recommendations［J］.Clin Exp Allergy,2003,33（9）:1305-1324.

［4］Peters-Golden M,Henderson WR Jr.Leukotrienes［J］.N Engl J Med,2007,357（18）:1841-1854.

［5］Fauler J,Neumann C,Tsikas D,et al.Enhanced synthesis of cysteinyl leukotrienes in psoriasis［J］.J Invest Dermatol,1992,99（1）:8-11.

［6］Woodmansee DP,Simon RA.A pilot study examining the role of zileuton in atopic dermatitis ［J］.Ann Allergy Asthma Immunol,1999,83（6Pt1）:548-552.

［7］Spector S,Tan RA.Antileukotrienes in chronic urticaria［J］.J Allergy Clin Immunol,1998,101（4 pt 1）:572.

［8］Koro O,Furutani K,Hide M,et al.Chemical mediators in atopic dermatitis:involvement of leukotriene B4 released by a type I allergic reaction in the pathogenesis of atopic dermatitis ［J］.J Allergy Clin Immunol,1999,103（4）:663-670.

［9］Pei AY,Chan HH,Leung TF.Montelukast in the treatment of children with moderate-to-severe atopic dermatitis:a pilot study［J］.Pediatr Allergy Immunol,2001,12（3）:154-158.

［10］Concha del Río LE,Arroyave CM.A leukotriene antagonist（montelukast）in the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients［J］.Rev Alerg Mex,2003,50（5）:187-191.

［11］Bagenstose SE,Levin L,Bernstein JA.The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test results［J］.J Allergy Clin Immunol,2004,113（1）:134-140.

［12］Zemtsov A,Bucchino S,McDowell MR.Potential use of leukotriene inhibitors in treatment of psoriasis［J］.Dermatology,2003,206（2）:179-180.

［13］Robert L,Rietchel,Fowler JF.Fisher′s contact dermatitis［M］.Canada:BC Decker Inc,2010:1-5.

2014-06-16）

（本文编辑：颜艳）

Influence of a leukotriene receoptor antagonist,montelukast,on patch test reactions to routine screening series of allergens

Chen Lingling*,Chen Xiaojian,Shi Xin,Wu Jian,Cai Meihong,Wu Lei,Zhang Yun,Yang Xiaowen,Xu Qianqian,Su Yuhua.*Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,China

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Su Yuhua,Email:su84088@163.com

ObjectiveTo evaluate the influence of a leukotriene receptor antagonist,montelukast,on patch test reactions to routine screening series of allergens.MethodsForty-two patients with positive（++）patch test reactions to one or more allergens included in routine screening series were sequentially collected at the dermatology outpatient clinic.After the first patch test,all the patients were given oral montelukast 10 mg once daily for 14 consecutive days.The patch test was conducted again on day 11,and patch test results were evaluated on day 14.The degree of patch test reactions from"－"to"+++"was converted into numeric values from"0"to"4"respectively for statistical evaluation.The results were analyzed by Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Ranks Test using the software SPSS17.0.ResultsForty-one testees completed the study.Strongly positive（++）reactions were observed in 49 chambers（42 testees）during the first patch test,of which,45 remained strongly positive（++）,1 turned from"++"to"+",and 2 from"++"to"+++"during the second patch test.No significant difference was observed in total results between the two patch tests（Z=0.82,P=0.41）.Conclusion The inhibitory effectof montelukaston skin patch testreactions to routine screening series of allergens is limited.

Dermatitis,contact;Patch tests;Leukotriene antagonists;Montelukast

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.03.015

苏州市科教兴卫青年基金（KJXW2011024）

215006苏州市立医院本部皮肤科（陈玲玲、陈小建、吴健、蔡美红、吴磊）；苏州大学附属第二医院皮肤科（施辛、张云、杨晓雯、徐倩倩、苏玉华）

施 辛 ，Email：shx9@163.com； 苏 玉 华 ，Email：su84088@163.com