第五届上海国际新生儿医学论坛会议纪要

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第五届上海国际新生儿医学论坛会议纪要

第五届上海国际新生儿医学论坛于2015年4月9～11日在上海顺利召开。本届论坛由卫生部新生儿疾病重点实验室、中国新生儿协作网、复旦大学附属儿科医院、郑州大学第三附属医院、瑞典哥德堡大学和加拿大新生儿协作网联合举办。上海国际新生儿医学论坛发起于2007年，会议关注当今新生儿医学的热点问题和最新进展，本届论坛的主题为“围生期脑损伤、呼吸和营养”。国内外700余名新生儿医生出席会议，本次论坛特别邀请了来自北美、欧洲和亚洲的23位国际新生儿专家做大会专题演讲，并邀请了4位中国大陆和香港的新生儿专家做专题报告。本次大会从众多来稿者中精选了10位国内外青年医生对新生儿领域的最新科研成果进行汇报。

1 新生儿脑损伤

1.1 脑损伤机制 英国伦敦帝国理工学院哈默史密斯医学院的Hagberg教授认为，围生期脑损伤是多重因素共同作用导致的最终结果，主要包括遗传易感性、炎症致敏和预适应。炎症致敏主要指促炎因子通过病原相关分子模式和损伤相关分子模式激活包括Toll样受体在内的模式识别受体，引起相关免疫反应和线粒体功能障碍，进一步加重缺氧缺血(HI)性脑损伤，并导致常规亚低温治疗疗效减弱甚至无效，提示在亚低温基础上给予免疫调节治疗的潜在价值。内毒素(LPS)联合HI动物模型实验提示，HI后0～6 h给予固有免疫防御调节肽能降低多种炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-17)水平，从而减轻脑损伤。HI前阈下刺激可通过预适应作用减轻脑损伤程度。动物研究发现HI前12 h至3 d给予大剂量治疗浓度镁可以通过调节线粒体钙离子流、ATP敏感钾离子通道和瞬时感受器电位通道发挥预适应作用。近年来研究还发现线粒体参与了内源性免疫反应相关模式受体调节，在抗微生物防御和激发无菌性炎症中具有重要作用。无论是炎症致敏还是预适应都与线粒体密切相关，因此线粒体相关研究及线粒体定向神经保护治疗(线粒体保护剂如caspase-2抑制剂)将成为未来关注的重点。英国伦敦国王学院的Thornton教授同样指出线粒体可能是脑损伤病理机制中的潜在交汇点,线粒体外膜通透性决定了未成熟脑细胞的损伤是可逆性还是不可逆性。他们之前的研究已表明Bax介导细胞凋亡所引起的线粒体外膜通透性增高是导致新生儿脑损伤的重要通路，最近的研究中发现Bax介导凋亡会使线粒体氯离子通道蛋白4(CLIC4)从线粒体转移到细胞核内，CLIC4可以调节细胞对HI损伤和凋亡刺激的反应，这将为未来阻断HI介导的细胞凋亡提供新的思路。美国北岸大学健康系统Tan教授认为，目前对于绒毛膜羊膜炎的诊断标准仍有许多不确定之处，组织学诊断显著多于临床诊断，部分存在过度诊断，因此需要更精确的诊断标准。就目前临床研究的系统评价显示，绒毛膜羊膜炎与新生儿脑病发生是否存在联系仍存在争议，新生儿脑病的发生更多地取决于胎龄、炎症是否累及胎儿环境(如脐带)和炎症程度。LPS模拟的围生期炎症动物模型存在局限性，并不能很好地模拟实际临床情况。未来关于围生期炎症与新生儿脑病相关研究需要更多关注炎症的发生和持续时间，胎龄，早期和晚期病理生理改变，炎症因子和LPS水平，病原微生物，以及用于预后评估的标志物。

1.2 新生儿神经系统影像学 瑞士日内瓦大学的Stephane教授强调MR影像及其图像后处理技术是研究正常脑发育、早产儿脑损伤及其发展的重要工具，可用于脑损伤神经病理学研究，同时还可为脑保护策略提供临床前评估。瑞典卡罗林斯卡医学院的Adén教授及其团队的研究更着重于极早早产儿(胎龄22～28周)的脑影像学特点及其与远期预后之间的关系。新生儿MR对预测极早早产儿脑瘫发生具有很好的敏感度和特异度，并且新生儿脑发育和幼儿期神经系统结局密切相关；他们正致力于研究新生儿MR(包括结构网络和功能网络)与晚期孤独症、注意力缺陷障碍、视觉运动整合障碍和轻度神经系统功能障碍的关系，以期能早期识别需要干预治疗的高危早产儿，预防严重脑发育异常的发生。荷兰乌得勒支大学医学中心的Bel教授报告了脑影像学、脑氧合和脑电活动监测在围生期窒息中的应用。围生期窒息所致的HIE是导致不良神经系统预后和(或)死亡的主要原因，头颅超声和MR(尤其是弥散加权成像)可以早期提供窒息后脑损伤类型和详细信息，脑损伤后结局预测主要依赖于损伤类型和程度；窒息后使用近红外光谱探测分析技术监测脑氧合和利用情况，以及振幅整合脑电图监测脑电活动情况，同样可以为预后判断提供重要信息。

1.3 脑保护策略 美国华盛顿大学的Juul教授回顾了促红细胞生成素(EPO)或新型红细胞刺激蛋白(NESP)用于脑保护治疗的临床前研究成果。目前国际上已有数个小规模的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验完成，结果表明亚低温基础上联合EPO或NESP治疗可以减少HIE相关脑瘫发生率，改善患儿认知和运动发育，并且无明显近期或远期不良反应(最长随访至纠正胎龄22月)。瑞士正在进行的高剂量EPO用于早产儿脑保护多中心随机对照Ⅲ期临床试验，共纳入440例胎龄26～32周早产儿，EPO治疗剂量为3 000 U·kg-1×3次，初步结果显示，纠正胎龄36周时治疗组MR脑白质情况及弥散张量成像得到改善，未发现明显不良反应；后续将随访至纠正月龄22～26月，以更好地评估远期疗效和安全性。美国新泽西医学院的Levison教授介绍了转化生长因子β1(TGF-β1)在新生儿HI后增多，并与星形胶质细胞异常增生聚集相关，后者会抑制少突胶质前体细胞正常分化，因此抑制TGF-β1信号通路可能减少HI后星形胶质细胞聚集，促进正常髓鞘形成。HI后3 d使用1型TGF-β1受体ALK5抑制剂SB-505124治疗可以减少胶质增生，促进少突胶质细胞成熟和髓鞘形成，提示ALK5可以作为围生期HIE治疗新靶点。瑞典卡罗林斯卡医学院的Blomgren教授及其团队最新研究发现，神经元自噬相关基因ATG7敲除的HI小鼠其脑损伤程度较对照组减轻，脑组织中caspase-3激活和AIF转位引起的caspase依赖性凋亡和非依赖性死亡明显减少。此外，还发现重度窒息患儿脑神经元细胞自噬现象较无脑损伤正常新生儿明显增多。这些结果提示选择性ATG7基因敲除，可以减轻HI后神经元细胞死亡，抑制细胞自噬可成为新生儿重度HIE的潜在治疗靶点。韩国成均馆大学医学院的Park教授认为，亚低温是目前改善HIE预后的唯一有效临床治疗，但对于重度HIE仍无明显改善作用。HIE主要病理机制包括氧化应激、细胞凋亡和炎症损伤，人脐血间充质干细胞(hUCB-MSCs)具有抗氧化应激、抗凋亡和抗炎作用，因此被认为是一种新的重度围生期窒息的治疗策略。研究发现HIE模型大鼠HI后6 h静脉注射1×105个 hUCB-MSCs后维持32℃亚低温治疗24 h可以显著减轻脑损伤，改善生后40 d时的行为测试指标，提示亚低温基础上干细胞治疗HIE价值。hUCB-MSCs还可用于治疗脑室内出血(IVH)。一系列IVH动物实验结果表明早期(<7 d)脑室内治疗可以明显减轻重度IVH后脑积水及脑损伤。他们团队正在进行一项干细胞治疗早产儿重度IVH的Ⅰ期临床试验(3例4级IVH)中，1例患儿治疗后无进行性脑室扩大，另2例患儿仍出现了脑积水(1例接受了分流手术，1例自行好转)。

2 新生儿呼吸管理和支气管肺发育不良(BPD)

2.1 新生儿呼吸管理 新加坡竹脚妇幼医院的Rajadurai教授认为，高频震荡通气(HFOV)中的高通气可应用于均质性肺病，以促进肺泡复张；低通气主要应用于非均质性肺病，以减少进一步肺损伤。使用HFOV时应密切监测血气等，避免PCO2快速波动引起脑血流改变，减少低碳酸血症相关肺损伤及神经系统损伤。目前尚无明确证据支持HFOV用于单纯RDS一线治疗，但是当常频机械通气(CMV)无效时可考虑使用。HFOV联合吸入性一氧化氮(iNO)治疗效果优于CMV联合iNO及单纯HFOV。HFOV叠加容量保证模式和经鼻HFOV需要更多研究，未来可能可用于极早早产儿救治以减少机械通气相关肺损伤。德国慕尼黑大学的Schulze教授就新生儿无创通气提出了许多实用的临床建议：①潮气量的监测和调整是新生儿尤其是早产儿呼吸支持的重中之重，过大的潮气量会导致肺过度充气进而导致损伤，因此容量控制相对优于压力控制；②同步通气更符合生理需求，Meta分析结果显示同步通气或可以减少气胸和间质性肺气肿发生，推荐使用容量控制触发式通气模式；③与持续正压通气相比，经鼻间歇正压通气在预防早产儿拔管后呼吸衰竭方面更具优势。复旦大学附属儿科医院的孙波教授总结了近年来中国多个大样本临床统计数据显示，早产儿呼吸衰竭仍然是发展中地区目前面临的主要问题之一，有相当高的放弃治疗相关死亡率；随着胎龄>28周新生儿存活率的提高，二级和三级妇幼保健医院未来的关注重点应转移至胎龄25～28周，出生体重<1 000 g的小早产儿，尽可能提高其存活率和生存质量。

2.2 BPD 美国辛辛那提大学医学院Greenberg教授认为，目前对于BPD的诊断仍主要依赖于患儿接受呼吸支持的情况，导致诊断缺乏客观性，并会影响预后判断和评估，传统诊断标准结合肺组织病理和发育生理学可能是更准确的诊断标准。2010年美国6个医疗中心联合开展了早产与呼吸系统预后多中心临床研究(PROP)，截止至2014年早期结果提示，撤氧试验(room air challenge)或可以提高诊断的准确性，但仍存在一定限制和缺陷。未来BPD诊断不应该根据治疗措施，需要有相关病理生理学等信息作为基础，这样做出的诊断才具有更好的预后评估价值。韩国成均馆大学医学院Park教授研究显示，BPD大鼠模型早期使用大剂量(5×104～5×105个)hUCB-MSCs气管内治疗，可以通过旁分泌作用改善BPD病变，并且无明显近期或远期不良反应(随访至大鼠生后70 d相当于成年期)。hUCB-MSCs治疗BPD的Ⅰ期开放性临床试验共纳入9例胎龄23～29周的BPD高危早产儿，治疗时机为生后7～14 d，3例接受单疗程较低剂量(1×107·kg-1)，6例接受了较高剂量(2×107·kg-1)hUCB-MSCs气管内治疗，无患儿发生干细胞治疗相关严重不良反应(过敏反应、剂量相关毒性反应或死亡)，与对照组相比治疗组气管内分泌物炎症因子水平降低，BPD严重程度明显减轻，产后激素治疗率有所降低；随访至2年，低剂量组的1例患儿6月龄时因严重败血症死亡，另8例患儿均存活，无患儿确诊哮喘或需反复激素/支气管扩张剂治疗，所有患儿X线胸片均未发现明显肿块形成；治疗组生长发育追赶情况明显优于对照组，脑瘫发生率及精神运动发育情况有所改善。美国耶鲁大学医学院的Bhandari教授认为，BPD的发生是基因和环境因素共同作用的结果，感染炎症、机械通气压力伤和高氧等是目前临床干预治疗的重点。在BPD不同阶段尽可能优化呼吸支持策略(尽可能无创通气和目标氧饱和度维持)，降低感染发生，合理使用药物(激素、茶碱类和咖啡因、维生素A、利尿剂)及对其他相关因素(液体、电解质、营养和动脉导管未闭)进行恰当管理和干预。

3 营养管理和坏死性小肠结肠炎(NEC)

丹麦哥本哈根大学的Sangild教授及其团队的研究显示，配方乳喂养和肠外营养，对于早产儿肠道和神经系统发育存在不良影响，纯母乳喂养则存在益处，但这些益处存在不定性；抗生素和益生菌通过调节肠道菌群会产生一些有利或不利的影响，这些影响取决于胎龄、使用时机、剂量和具体药物。超低出生体重儿应主要接受母乳喂养和肠外营养辅助，肠道菌群定植则应稍延迟；相对较成熟的极低和低出生体重儿则应尽早开始肠内喂养，加量可以稍快，可以考虑使用配方奶，并且可以使用益生菌促进肠道菌群定植。应该根据胎龄和出生体重制定包括喂养类型、肠道菌群定植模式等更详细的早产儿喂养指南，以更好地促进早产儿免疫、胃肠道和神经系统发育。母乳除基本营养元素外含有许多细胞因子、抗微生物因子、激素、生长因子、胃肠道调节肽和消化酶及其转运蛋白，对于高度脆弱的新生儿具有很多益处。但是在NICU母乳使用的过程中仍存在许多问题，可能会影响医务人员、行政部门等对母乳使用的支持。因此美国加利福尼亚大学的Kim教授提出需要建立一个完善的系统以更好地收集、处理、储存、运输并最终输送母乳给早产儿，在这个过程中不仅要确保母乳的安全性，还要尽可能减少母乳中活性成分的丢失。此外，给NICU出院的患儿提供母乳营养品同样是理想化护理的关键环节。加拿大多伦多大学的Unger教授及其团队所做的系统评价显示，使用捐赠母乳作为亲母母乳补充可以降低NEC和喂养不耐受的发生率，促进生长发育；正在进行的一项捐赠母乳改善神经系统预后研究(DoMINO)初步结果显示，强化的捐赠母乳喂养与亲母母乳喂养或早产儿配方奶相比，在生长发育方面无明显差异，可能需要扩大样本量进一步研究。香港中文大学的伍百祥教授介绍了目前早期检测NEC的特异性生物标志物的研究进展。非特异性标志物如急性蛋白(CRP、血清淀粉样蛋白A)，细胞因子(IL-6、IL-10、TNF-α)，趋化因子(IL-8、IP-10)，细胞表面抗原(中性粒细胞CD64和CD11b)与炎症和感染相关，故用于NEC诊断缺乏特异性。近年来发现的肠道相关特异性标志物，如肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)、肝脂肪酸结合蛋白、三叶因子和闭合蛋白3是一些位于肠管表面绒毛的蛋白，肠道损伤时这些蛋白进入血液导致浓度升高，因此是特异性的肠壁损伤标志物。研究发现血液中肠道相关标志物在轻度NEC升高不明显，不能与败血症准确区分，但是在需要手术干预的NEC病例中则升高明显，并且血液中浓度越高，NEC分期越重；与血I-FABP相比，尿I-FABP特异度欠佳。非特异性标志物更适合用于NEC的筛查和监测，血液肠道相关标志物则是严重NEC(尤其是需要手术)更好的诊断指标。未来通过分子诊断技术(蛋白质组学、基因芯片、测序)等技术有望发现能更好的用于NEC诊断的蛋白质或核酸等生物标志物。

4 新生儿高胆红素血症

澳大利亚悉尼大学皇家阿尔弗莱德王子医院的McGillivray教授对澳大利亚2010年4月1日至2013年3月31日出生的孕周>34周的新生儿严重高胆红素血症发病情况行前瞻性人群监测研究，结果表明严重高胆红素血症发生率为9.4/100 000活产儿，主要病因(按发生率排序)为生理性、ABO血型不合、G-6-PD缺乏及Rh同种免疫，有溶血病因的患儿极有可能出现更严重的黄疸(总胆红素>600 μmol·L-1)、和(或)异常神经放电、和(或)头颅MR异常。G-6-PD筛查和新生儿连续性经皮胆红素监测是预防潜在严重高胆红素血症的有效策略。浙江大学附属儿童医院的杜立中教授主要介绍了中国新生儿黄疸的特点。浙江大学附属儿童医院单中心统计数据显示从2003年以来收治胆红素脑病患儿呈逐年增多趋势。溶血时血液中碳氧血红蛋白(COHb)升高，因此呼出一氧化碳(ETCO)也会相应升高，研究发现ETCO诊断溶血敏感度可达90%，ETCO联合COHb诊断溶血特异度达91.8%，并且ETCO具有无创性和方便性，可用于早期识别可能发生严重或极度高胆红素血症的溶血性黄疸患儿。胆红素脑病的发生主要和游离胆红素有关，总胆红素有时对于预测胆红素脑病发生并不可靠，可能会导致治疗过度或治疗延误，因此应根据患儿胆红素结合能力调整患儿光疗和换血阈值。在中国胆红素脑病仍然是威胁新生儿生存和生活质量的严重问题之一，①应更严密地进行胆红素监测；②对于高胆红素血症的诊断和评估应该根据生后时龄，而非日龄或固定的>220 μmol·L-1；③如果出现急性胆红素脑病征象则无论胆红素是何水平都应考虑换血治疗；④根据患儿是否存在高危因素调整胆红素神经毒性风险的评估；⑤对于围生期人群更多宣教，鼓励母乳喂养，更好的新生儿随访和健康指导。

5 其他

5.1 遗传学和基因组学 澳大利亚悉尼儿童医院的Chopra教授认为临床遗传学家可以同新生儿专科医生一起对怀疑为综合征的患儿进行临床评估、选择适当的遗传学检测、并对家庭提供干预建议。近年来对自发早产的研究发现遗传因素参与了人类早产及分娩时机的选择。美国辛辛那提大学医学院的Muglia教授及其团队从芬兰收集了1 000多个表型明确的家系样本进行研究，发现人类一些加速进化的基因会富集造成早产易感等位基因位点，并且卵泡刺激素受体基因(FSHRgene)是高度相关的靶点基因，除此，参与补体途径的罕见变异也为早产的易感位点。未来通过基因组学的方法可能早期识别潜在早产发生和及早干预，从而降低早产发生率和死亡率。

5.2 新生儿急救 芬兰奥卢大学Hallman教授总结了近年来围生期糖皮质激素使用相关研究结果。产前激素治疗可以降低早产儿 RDS、IVH发生率及死亡风险，但是胎儿持续高激素活性可能会导致严重胎盘功能不全进而引起生长受限，目前不推荐产前大剂量激素治疗。产后全身性激素治疗可以降低BPD风险，生后1周后用药未发现明显远期不良反应，但是生后1周内使用会增加脑瘫风险，极早早产儿应避免全身性激素治疗；对于呼吸机使用>10 d仍不能撤机的新生儿可考虑低剂量激素治疗，但是重度BPD伴肺动脉高压患儿则不推荐。新泽西州立大学Fofah教授认为新生儿从宫内到宫外的过渡是一个全部器官和系统都参与的复杂生理过程，许多因素会影响这一过渡，如母亲疾病、胎儿问题、孕期疾病、围生期疾病和分娩过程等。正常的宫内外过渡主要包括肺液清除、表面活性物质分泌和呼吸建立、胎儿循环转变为新生儿循环、肺血管阻力降低，同时肺血流增多、内分泌激素调控以及体温调节等。新生儿工作者的责任就是确保这些新生儿顺利地进行过渡和适应。

5.3 转运和管理 加拿大多伦多大学Whyte教授认为院际转运系统需要一个能提供重症监护的专业团队，以确保患儿转运前和转运中的安全，并且需要三级医院、NICU和救护车/飞机提供者之间的良好配合，调度员和专业转运团队之间高度整合并且合理化的合作。加拿大多伦多大学Lee教授介绍了目前国际上逐渐开始采用的以家庭为中心的新生儿医疗模式。在加拿大和中国进行的初步研究表明，以家庭为中心的新生儿医疗模式可以促进患儿生长发育、改善预后，并且能减轻患儿家属压力，也有利于医患关系的改进。目前该医疗模式的国际多中心试验正在进行中，相信这一医疗模式未来也可在中国进行推广。

(王敏婕，黄志恒，陈超整理)

(本文编辑：张萍)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.05.014

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