中医药对胃癌微环境内的免疫调节作用研究进展

王振刚

（天津市武清区第二人民医院，天津301700）

中医药对胃癌微环境内的免疫调节作用研究进展

王振刚

（天津市武清区第二人民医院，天津301700）

胃癌是临床较常见的恶性肿瘤，多数患者临床症状不明显，少数患者有呕吐、恶心等上消化道症状，严重威胁患者的身体健康和生命安全。胃癌属中医“噎膈”“反胃”等范畴，中医药具有免疫抑制、免疫促进的双向调节作用。在胃癌的发生和发展过程中，临床肿瘤组织浸润的免疫效应细胞免疫功能低下，故胃癌微环境中的免疫调节作用非常重要，主要表现为对Treg细胞免疫抑制的削弱作用、对CD4+和CD8+效应细胞表达的提高作用、对基因蛋白表达的影响、对固有免疫NK细胞的提高作用等。该文对近年来的临床实践和文献研究进行了综述。

中医药；胃癌；免疫调节；肿瘤；进展

在免疫应答过程中，自身成分耐受及“非己”抗原排斥均在机体免疫调节机制的控制下完成。一旦发生免疫调节功能异常，若免疫应答过强，免疫系统将对其抗原产生高反应性的免疫应答，致超敏反应发生，甚至打破免疫系统耐受平衡，攻击自身，最终导致自身免疫性疾病；若免疫应答弱，机体不能对外来侵入物质作出正常反应和发挥清除作用，削弱了机体抗肿瘤和抗感染的能力，促进免疫抑制产生［1］。故在机体内环境的维持中，免疫调节机制发挥着重要作用。随着中医药在临床的应用拓展，其对机体免疫系统调节的前景逐渐被发现，中药不但能促进体液和机体细胞的免疫功能，促进单核巨噬细胞、淋巴细胞、造血干细胞的生理功能，还能有效发挥削减炎性因子释放、抑制T细胞增殖和抗体产生的作用。现主要针对中医药对胃癌患者微环境免疫调节作用的影响进行综述。

1　中医学对胃癌疾病的认知

在中医范畴，本不存在“胃癌”这一病名，基于其临床表现来看，胃癌属“噎膈”“反胃”“胃脘痛”“胃积”的范畴。《内经》中早有关于胃癌疾病症状的记载和描述，如《素问·至真要大论篇》中记载“胃脘当心而痛……膈咽不通”；《素问·至真要大论篇阴阳别论篇》中记载“三阳结，为之膈”。张仲景也曾在《金匮要略》中提及“反胃”这一疾病名称，并将其描述为“朝食暮吐，暮食朝吐，宿食不化”［2］。笔者认为，该病证与过度忧思、饮食失节、运化失常和脾胃损伤相关，并因气滞凝结、痰淤不畅而导致。胃癌主要因正虚导致，而肿块的形成则主要因痰浊淤积、内阻不畅而导致。

2　胃癌免疫微环境的构建机制

机体中存在的免疫监视机制能有效地识别肿瘤细胞，并发挥抑制或清除肿瘤细胞生长的作用，使机体长期维持一种无肿瘤的健康状态，但也有少部分免疫系统健康的个体发生了恶性肿瘤。研究证实，在肿瘤细胞和机体免疫系统相互作用时，除二者之间的持续突变，衍生新型变种肿瘤细胞来躲避机体免疫的攻击以外，还可能会获得对机体免疫监视的抵抗性，甚至获得对抗肿瘤免疫作用的抑制性，致使其在无限制条件下迅速增殖和繁衍，最终导致肿瘤疾病。大量研究证实，在免疫抑制环境下，临床肿瘤组织浸润的免疫效应细胞会表现出不同程度的免疫功能低下，严重时会出现免疫功能缺损［3］。通常，肿瘤细胞能利用免疫系统本身存在的全部负调控机制来建立肿瘤微环境下的免疫抑制网络。

3　中医药对胃癌微环境内的免疫调节

3.1对Treg细胞免疫抑制的削弱作用

在胃癌发生和发展过程中，细胞免疫发挥着重要作用，而作为细胞免疫主导的细胞因子也参与疾病的发展，主要细胞因子有肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）、转化生长因子（TGF）、表皮生长因子（EGF）、基质金属蛋白酶（MMP）等，当前，临床对TNF，TGF，EGF，MMP，IL-10，IL-8，IL-6，IL-1的研究较深入，证实了这些细胞因子与胃癌发展之间的密切联系［4］。IL-10是一种具备多向生物活性的抗炎因子和免疫抑制因子，作为Th2的代表因子，因对Th1细胞促炎症细胞因子具有抑制作用，故能推进B细胞的增殖和分化，且与炎症和肿瘤的发生与发展密切相关［5］。

王传思等［6］采用中药黄芪煎剂进行大鼠胃癌术后免疫功能调节的研究，术后1周，黄芪煎剂组大鼠的IL-10，IL-4，IL-2抗炎因子细胞水平均高于对照组，同时显著降低了促炎细胞因子水平，提高了机体的免疫力，证实胃癌的治疗应注意攻补兼施，攻应重视通理攻下、涤荡六腑，补应健脾和胃，促使气血生化。

TGF为多功能蛋白中的一种，对多种细胞的生长和分化均有调节作用，临床对TGF-β1的研究最多，其主要通过信号传导通路实现细胞在G1期抑制增殖，可在促细胞凋亡的同时起到生长抑制的作用，对肠癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤生长均有抑制作用［7］。有研究显示，胃癌组织中的TGF-β1阳性表达明显高于正常胃组织，且与肿瘤分化程度呈负相关，证实其在胃癌组织恶性转化过程中可能发挥一定的作用。其作用机制可能为癌细胞对TGF-β1敏感性的丧失，逃脱TGF-β1诱导下的凋亡，最终发生恶性增殖，导致胃癌发生［8］。

3.2对CD4+和CD8+效应细胞表达的提高作用

CD8+T细胞在机体中主要承担对肿瘤细胞的免疫反应，能识别自身MHC-I呈递自身抗原，而采用该种方式呈递的外源性抗原则会被清除［9］。通常，CD8+T细胞在接受抗原提呈细胞所提供的双刺激信号后被激活，从而迁移至肿瘤部位，起到细胞毒特异性功能，促进细胞毒性的释放，如穿孔素对红细胞膜的破坏作用，颗粒酶进入靶细胞中将会发生DNA降解，或对FASL与靶细胞FAS之间的结合表达，诱导细胞凋亡［10］。有研究显示，胃癌患者浸润淋巴细胞CD8+T表达水平高于胃息肉组，且CD8+T细胞高表达组患者的胃癌死亡危险性呈下降趋势［11］，提示CD8+T细胞可能对胃癌患者的生存期具有重要影响。B7-H4及PD-LI等都属复兴调节因子，对肿瘤组织中的CD8+T细胞表达具有抑制作用，从而损害机体免疫监督功能对肿瘤细胞的监督作用，也为肿瘤免疫逃跑创造必要条件，致使机体免疫功能水平降低，缩短生存期［12］。采用复方苦参注射液配合化疗治疗晚期胃癌，对照组患者应用奥沙利铂（第1天）、多西他赛（第1，8天）、氟尿嘧啶（第1～5天）化疗后，观察组患者的CD4+/CD8+，CD8+，CD4+水平均高于对照组（P＜0.05）［］。

3.3对基因蛋白表达的影响

胃癌的发生和发展与多基因积累性改变之间有密切联系，其中针对P53基因的研究较多［14］。P53基因可分成突变型和野生型，野生型的生物学功能是引发细胞周期阻滞、诱导细胞分化和凋亡，以而负性调控细胞生长［15］。因基因突变或脱失产生的P53蛋白（突变型）则会起到促进细胞转化和增殖的作用，对细胞凋亡起到抑制作用，最终导致肿瘤发生。有研究显示，胃癌患者的P53阳性表达呈递增趋势，提示P53基因突变和蛋白异常表达是导致胃癌发生的重要原因。另有研究显示，胃癌患者的P53蛋白阳性表达的脾虚组水平高于非脾虚组（P＜0.05），证实即使疾病相同，证不同，其表达水平也不尽相同。夏宁俊等［16］针对胃癌细胞生长和P53表达进行了研究，结果显示，五灵脂、党参、水蛭的胃癌细胞生长及细胞周期的改变较对照组明显。

3.4对固有免疫NK细胞的提高作用

固有免疫可迅速应答侵入病原体，促进非特异性抗感染免疫的产生，NK细胞是其中一种具有多种免疫学功能的淋巴样细胞，可在肿瘤疾病的早期阶段发挥效应，无需预先接触抗原，且不依赖补体或抗体，无MHC限制性，被称为“抵抗肿瘤生长的第一道防线”［17］。NK细胞不但具有直接杀伤肿瘤细胞的作用，还可依赖细胞因子活化的释放及其他效应细胞之间的调节作用来实现抗肿瘤的目的［18］。NK细胞通过释放干扰素-γ等细胞因子，促进树突状细胞成熟和向淋巴结迁移，且可有效促进Th1细胞分化，而Th1细胞具有抗肿瘤的功效［19］。NK细胞的数量变化与胃癌组织的病理学类型之间无直接关系，但与胃癌新TNM分期相关［20］，胃癌分期越靠后其NK细胞数量越少，也就是机体中的肿瘤细胞越多，淋巴结的转移越多且远，患者外周血细胞的免疫功能也就越低［21］。Lamart等［22］的研究显示，TNMⅢ期至死期胃癌患者的NK细胞多量浸润者5年生存率明显高于NK细胞中量浸润或少量浸润的相同TNM分期患者。说明在胃癌患者中，肿瘤细胞之间的NK细胞多量浸润和预后效果密切相关［23-25］。

4　结语

中医药对胃癌微环境机制产生的作用形成了特定的肿瘤局部免疫应答模式。在胃癌的治疗中，中医药不再单纯地局限于肿瘤细胞本身的干预，而是将关注重点放在肿瘤微环境上，为肿瘤的治疗提供了新途径。但在具体研究中，仍面临较多问题，如怎样在中药中提取抗肿瘤药物及其有效成分，确定药物发挥作用的物质基础，怎样进行科学地配伍中药，促使中药剂型便于临床应用等。在未来的研究中，仍需大力进行更加规范化、科学化的研究。

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R285.5

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1006-4931（2015）16-0150-02

王振刚（1962-），男，大学专科，副主任医师，研究方向为中西医结合治疗疑难杂症，（电话）022-82236889（电子信箱）2017705322@qq.com。

2015-01-27）