加巴喷丁用于难治性慢性咳嗽治疗的研究进展

钱春艳，宋惠珠，蔡小军Δ，陆守荣，温浩

(1.常州市第一人民医院 药剂科，江苏 常州 213003；2.南京医科大学附属无锡市人民医院 药学部，江苏 无锡 214023)



加巴喷丁用于难治性慢性咳嗽治疗的研究进展

钱春艳1，宋惠珠2，蔡小军2Δ，陆守荣2，温浩2

(1.常州市第一人民医院 药剂科，江苏 常州 213003；2.南京医科大学附属无锡市人民医院 药学部，江苏 无锡 214023)

综述加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽的研究进展，为其临床合理利用及进一步研究提供科学依据。检索中国知网、万方医学网、PubMed近15年收载的公开发表的有关加巴喷丁治疗慢性咳嗽等感觉神经病变的研究文献并进行综述，对加巴喷丁的作用、机制及其安全性进行整理、归纳及分析。加巴喷丁用于治疗合并感觉神经障碍的难治性咳嗽有效、安全，具有新的临床应用价值，其有效治疗结果可能通过改善中枢敏感化而实现。但因其临床研究数量及资料较少，深入的作用机制及其长期应用的安全性有待进一步研究。

加巴喷丁；慢性咳嗽；感觉神经病变

难治性慢性咳嗽是以咳嗽为唯一症状或主要症状、持续时间超过8周、胸部X线检查无明显异常且通过常规止咳等药物治疗效果欠佳的咳嗽，严重影响着患者的生活质量。研究表明，难治性慢性咳嗽的产生与加重除与呼吸道嗜酸性粒细胞炎症、胃食管反流病、气道高反应性、ACEI类药物应用、COPD或胸部CT明显病变有关外，尚与迷走神经喉支感觉障碍等感觉神经病变密切相关，且其和神经病理性疼痛在中枢反应性致敏上存在相似性[1]。加巴喷丁临床主要用于疱疹感染后神经痛的治疗与部分性发作癫痫的辅助治疗。但近年来，Ryan等[2]研究报道加巴喷丁可显著改善慢性咳嗽相关生活质量，降低咳嗽严重程度，同时减少咳嗽次数。这提示加巴喷丁作为神经调质对该疾病有效。本文主要综述加巴喷丁用于难治性慢性咳嗽治疗的作用、安全性及其机制，旨在探讨其新的临床应用价值。

1 加巴喷丁对难治性慢性咳嗽的治疗评估

目前只有口服剂型的加巴喷丁化学结构类似中枢抑制性神经递质GABA，是Y-氨基丁酸(GABA)的衍生物，它在小肠通过弥散和易化运输方式吸收，具有脂溶性，并可透过血脑屏障，作用于中枢抗癫痫。除此之外，也可进行外周镇痛。但近年来的研究发现它对慢性咳嗽具有明显的治疗作用。

加巴喷丁用于慢性咳嗽的治疗最早见于Lee等[3]的病例报道。该项研究共招募了28 例有慢性咳嗽或清喉表现的累及喉上神经或喉返神经的感觉神经病变患者，这些患者常常在病毒感染、外科手术或未知因素触发后，出现突发性的咳嗽、喉痉挛症状或清嗓子的行为。经喉部肌电图或喉镜证实，其中71%的患者存在喉上神经内支损伤致喉部黏膜感觉丧失或喉返神经麻痹等病变。对于这些患者，研究者在针对返流、哮喘或鼻后滴流等诱发因素进行对症治疗后，给予加巴喷丁100～900 mg/d口服应用。于使用加巴喷丁4周后患者们的慢性咳嗽症状开始逐渐改善。根据患者的症状改善情况持续治疗3个月到4年不等，结果发现，19例(68%)患者症状改善；喉上或喉返神经病变患者症状改善率更高，达到80%。其中有5 例(17.8%)患者因出现头晕或嗜睡而停药终止治疗。随后，2006年Mintz等[4]进行了一项前瞻性研究：共纳入6例难治性慢性咳嗽患者，加巴喷丁口服起始治疗剂量为100 mg bid，剂量逐渐增加至症状改善或1600 mg/d。1年后，接受治疗的6例患者中有5例症状完全缓解或显著改善，1例患者症状好转后复发，然后继续加巴喷丁加量治疗后症状再次逐渐缓解。其中1例患者因服用药物后出现嗜睡，未予处理，1周后自行缓解。且在该项研究中通过观察发现，嗜睡及眩晕等药物相关性副反应一般于治疗2周内自行缓解。

Ryan等[2]对难治性慢性咳嗽诊断明确的62 例受试者进行双盲、随机对照研究，采用主观和客观相结合的评估方法判断其咳嗽控制情况从而评估加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽的疗效。在这项研究中，受试者被随机分成2组：加巴喷丁组(n=26)和安慰剂组(n=26)。研究分为最初6 d的逐渐加量期，10周的最大剂量期(1800 mg/d)和最后6 d的逐渐减量期3个阶段，共持续84 d。逐渐加量期中，所有受试者起始剂量均为300 mg/d，然后每天加300 mg，直至最大剂量1800 mg/d。若在加量过程中患者咳嗽症状完全缓解或不能耐受则停止加量。第6天到第77天为最大剂量期。第78天起为逐渐减量期，即第78天减量50%，3d后减量67%(从900 mg减量至300 mg)，直至84 d完全停药。研究结果显示，加巴喷丁可以显著改善咳嗽相关生活质量，降低咳嗽严重程度，同时减少咳嗽次数。且患者症状一般于加巴喷丁用药4周内开始起效，最大剂量期第8周时症状改善最显著。相比对照组，加巴喷丁组咳嗽患者生活质量改善更明显(加巴喷丁组 74.1%，安慰剂组 46.2%)。此外，Kerkhove等[5]针对不明原因咳嗽患者使用加巴喷丁治疗进行了回顾性队列研究，其治疗剂量为1200 mg/d，最短使用时间为4周。研究人员评估了受试者的医疗记录，通过电话随访形式，请受试者评估治疗前后咳嗽情况，使用模拟视觉评分量表(VAS) 评估咳嗽严重程度。研究共纳入了 51 例受试者，其中8例受试者因不良反应(疲劳5例；头晕3例)而停止治疗，另 8例受试者因恐惧药物副作用而未开始治疗。67%的受试者因咽喉部不适而产生咳嗽感，对于35例按规定服用完加巴喷丁的患者中有20例(57%)受试者咳嗽症状改善，平均咳嗽评分降低2.8分。

以往这些研究资料及结果显示，加巴喷丁对难治性慢性咳嗽具有明确的治疗效果，值得临床推广应用于某些神经病理性病变引起的难治性慢性咳嗽。

2 加巴喷丁临床治疗慢性咳嗽的安全性

由于加巴喷丁具有脂溶性，可透过血脑屏障作用于中枢，其脑脊液浓度是血浆浓度的20%，脑组织中浓度约为血浆浓度的80%，提示它亦可能导致中枢神经系统副作用的发生，因此治疗慢性咳嗽取得较好疗效的同时，尚需考虑众多因素并注意其可能的药源性副作用及由此而涉及的其临床应用的安全性，包括潜在不良反应、药物相互作用的风险、失眠和抑郁等并发症。其主要的不良反应有嗜睡、头晕或头痛、共济失调、疲劳、体质量增加、眼球震颤、复视、恶心呕吐和鼻炎，但均较轻微，持续时间短，且症状随治疗时间的延长或药物剂量减少而逐渐减轻。如Ryan等[2]对难治性慢性咳嗽诊断明确的62 例受试者进行双盲、随机对照研究中，加巴喷丁组中10例(31%)受试者出现了1个或1个以上不良反应，主要包括：恶心、疲劳乏力和头晕。而后通过减少药物剂量，加巴喷丁组中 6 例(19%)受试者不良反应缓解。此外，加巴喷丁在国外应用时有出现横纹肌溶解或急性肾功能不全的罕见的严重药物不良反应：Tuccori等[6]报道了1例85岁的老年女性在使用加巴喷丁治疗糖尿病周围神经病变引起的神经痛时诱发了横纹肌溶解症伴急性肾功能不全；Bilgir等[7]报道了1例65岁的糖尿病周围神经病变患者在使用加巴喷丁治疗时也同样出现了肌痛等症状，考虑是加巴喷丁相关的横纹肌溶解伴急性肾功能不全，2例患者均经过血液透析等对症治疗后好转。

但大多数情况下加巴喷丁临床大剂量(1800 mg/d)使用有效治疗感觉神经病变的同时，具有较高的安全性，一般不会造成严重的毒副作用。本研究分析，其原因可能如下：口服加巴喷丁300 mg生物利用度为60%，600 mg仅40%，1600 mg降至35%，剂量从300 mg增至900 mg时，Cmax升高低于3倍，提示加巴喷丁的生物利用度与剂量呈反向变化。加巴喷丁口服进入机体后通常在小肠经过弥散和依赖于受体的易化运输方式吸收，而其生物利用度与剂量呈反向变化的原因可能与其进行易化转运所依赖的载体具有饱和性有关。但由于加巴喷丁的血浆浓度会随年龄的增加而升高，年龄大于65岁的患者其血浆浓度可达年轻人的2倍，老年人应用该药治疗慢性咳嗽时应适当减量。众所周知的是，加巴喷丁不经肝、肾代谢，以原形随尿排出而被清除，由于其以一级动力学消除，故肾功能受损将降低药物的排泄，并与肌酐清除率有很好的相关性，对肝微粒体酶无诱导或抑制作用，与血浆蛋白结合率低，因而与其他药物基本无临床相互作用。但目前有少量研究显示，抗酸药可降低加巴喷丁的生物利用度，西咪替丁可降低肾小球滤过率而使加巴喷丁清除率减少12%。因此，对于应用加巴喷丁治疗胃-食管反流性咳嗽的患者，应用奥美拉唑等抗酸药或H2受体阻断剂西咪替丁时，临床药师应注意加强药学监护，以避免药物间可能的相互作用致加巴喷丁血浆浓度的波动，并注意在长期使用加巴喷丁治疗期间患者有无肌痛，定期监测肾功能，警惕横纹肌溶解伴急性肾功能不全等罕见、严重不良反应的发生。

3 加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽可能的作用机制

3.1 抑制中枢反应性致敏 近年来，对咳嗽的神经生理学研究发现，支配气道的迷走传入神经亚型分为快适应感受器、慢适应肺牵张感受器和C纤维。其中快适应感受器是一种低阈值的机械感受器纤维，其对气道直径、长度和组织间隙压等机械性能改变产生应答，也对缓激肽、神经肽、P物质等化学刺激应答[8]，但对化学刺激的阈值较高。而C纤维对神经肽、P物质等化学刺激敏感，可直接或间接地诱发咳嗽的发生[9]。当分布于食管或肺部感受器 C 纤维末端接受刺激后，脑干神经递质和神经肽等化学物质释放，会导致咳嗽反射通路中枢敏感化的发生，即患者咳嗽反射反应性升高，在受到急性过敏、病毒感染、非特异性刺激或咽喉反流后，就更容易出现喉部感觉异常及慢性咳嗽的症状[10]。给予外周神经肽受体拮抗剂能有效治疗咳嗽及降低辣椒素诱导的咳嗽敏感性[11-12]，提示神经肽的确参与了咳嗽反射。而研究证实[13]，加巴喷丁可以显著调节神经肽的表达，减少神经肽等内源性化学物质释放导致的血浆渗出，减轻组织间隙的水肿，避免快适应感受器及C纤维受刺激致支气管痉挛和黏液分泌或气道炎症细胞的活化，抑制咳嗽反射通路中枢的敏感化，缓解因此而诱发的慢性咳嗽。此外，在神经病理性疼痛模型上通过微量透析技术显示，加巴喷丁可抑制P物质介导的兴奋性神经递质包括谷氨酸的释放，而慢性咳嗽和神经病理性疼痛在中枢反应性致敏上存在相似性[14]，因此，本研究推测加巴喷丁对慢性咳嗽的治疗作用可能与此亦存在相关，它可能通过抑制C纤维受刺激后轴突反射释放的P物质，减少其透过气道黏膜上皮，从而抑制其激活突触反射的运动神经及由此产生的神经源性炎症刺激呼吸道咳嗽感觉神经末梢，避免其导致咳嗽的发生与加重[15]。但这需要在今后进一步通过实验或者临床研究证实。此外，胃-食管反流性疾病时，当酸反流到远端食道，会刺激食道的感觉神经末梢，通过沿迷走神经传入、传出咳嗽中枢，神经冲动沿迷走神经传出纤维从脑内传到下呼吸道引起黏液分泌增加或释放神经递质从而刺激咳嗽感受器，或通过神经冲动直接传递到气管刺激咳嗽感受器3种途径引起咳嗽。而已有的研究发现[16-17]，食管-支气管反射及相关神经肽可能在胃-食管反流性咳嗽中起重要作用。因此，本研究推测对相关神经肽的释放具有调节作用的加巴喷丁口服后可能对胃-食管反流性咳嗽也具有良好的治疗效果。

3.2 抑制气道高反应性及气道炎症 气道炎症是难治性慢性咳嗽患者共同存在的特征。由于炎症的存在致气道上皮表面的磷脂屏障被破坏并影响纤毛正常的运动，使分布于气道上的咳嗽感受器过于暴露，从而易受外界的物质刺激，且气道浸润的炎性细胞释放的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等炎性介质也可能直接或间接刺激咳嗽感受器。此外，以上气道咳嗽综合征为病因的慢性咳嗽当发生炎症时，鼻腔分泌物增多并倒流入咽喉部刺激局部感受器，引发慢性咳嗽[18]。而以咳嗽变异性哮喘为病因的慢性咳嗽是以持续气道慢性炎症与气道高反应为最典型的特征。研究表明[19]，TNF-α等炎症介质在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支气管黏膜均有高水平表达，而且哮喘患者存在TH1/Th2失衡，特别是TH1免疫反应下降，可导致大量炎性介质、细胞因子生成，造成慢性气道炎症从而最终诱发咳嗽。而周萍等[20]通过观察加巴喷丁对左侧腰5神经结扎大鼠脊髓中细胞因子表达的影响研究发现，加巴喷丁可以降低SNL大鼠脊髓TNF-α、IL-6水平，并存在着剂量相关效应。提示加巴喷丁对上气道咳嗽综合征及以持续气道慢性炎症与气道高反应为特征的咳嗽变异性哮喘所诱发的慢性咳嗽可能会产生较好的疗效，而这种治疗作用可能是通过抑制炎症反应机制，减少TNF-α、IL-6等炎症介质的释放而实现。由于加巴喷丁已证实其可随Na+依赖性通道通过肠黏膜和血脑屏障，结合于谷氨酸占优势的大脑皮层、海马的树状突及小脑的分子层，影响神经细胞膜的氨基酸转运，因此，推测加巴喷丁抑制炎症反应后可能也会进一步抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)受体激活或在透过血脑屏障进入脑组织后与分布于新皮层和海马上的具有高度亲和力的结合位点电压门控钙通道的α2σ亚单位进行结合，抑制Ca2+大量内流引起的兴奋性毒性作用，从而进一步抑制中枢敏感化及上扬[21]。

4 问题与展望

慢性咳嗽是呼吸科常见疾病，目前尚无有效治疗方案。由于慢性咳嗽和慢性病理性疼痛在中枢反应性致敏上存在诸多相似之处，因此，已有少部分临床研究者将神经调节药物加巴喷丁尝试用于治疗合并感觉神经障碍的难治性咳嗽且初步证实其有效，患者耐受性良好，未出现严重的毒副作用，其有效治疗结果可能通过改善中枢敏感化而实现。因此，本研究认为加巴喷丁除具有抗癫痫、缓解神经病理性疼痛的作用外，具有新的临床应用价值。但由于目前其临床研究数量有限，资料较少，加巴喷丁治疗慢性咳嗽所需使用的最佳剂量、治疗周期、深入的作用机制及其长期应用的安全性尚不明确。因此，医务工作者需进一步评估加巴喷丁在难治性慢性咳嗽及其他疑似感觉神经病变中的应用。

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(编校：王俨俨)

Progress of research on gabapentin for refractory chronic cough

QIAN Chun-yan1, SONG Hui-zhu1, CAI Xiao-jun2Δ, LU Shou-rong2, WEN Hao2

(1.Department of Pharmacy, The First People’s Hospital of Changzhou, Changzhou 213003, China; 2.Department of Pharmacy, Wuxi People’s Hospital Attached to Nanjing Medical University, Wuxi 214023)

ObjectiveTo review advance of gabapentin in treatment of refractory chronic cough, and to provide evidence for its clinical usage and further study.The original articles referring to gabapentin’s effect on sensory neuropathy such as refractory chronic cough, which were retrieved from CNKI, Wanfang Medical Network, as well as PubMed over the last 15 years, were reviewed.The safety, efficacy and its mechanism of gabapentin were sorted, generalized and analyzed.Gabapentin appears to be effective and safe in the treatment of sensory neuropathic disorder such as refractory chronic cough, and its effective treatment results may come ture through improving central sensitization, which indicates the drug has new clinical application value.Relevant clinical trials investigating its efficacy and safety profile in the treatment of cough are limited and further research are needed.

gabapentin; chronic cough; sensory neuropathy

钱春艳，女，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，E-mail：helenaries81325@sina.com；蔡小军，通讯作者，男，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，E-mail：cxjleisure999@163.com。

R974

A

1005-1678(2015)09-0180-03