机体衰老、干s细胞衰老与补肾化瘀生新*

张金生，张宝霞，朱慧芳，张阳阳 (.河南中医学院第三附属医院，河南 郑州 450008； .河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450000)

·学术探讨·

机体衰老、干s细胞衰老与补肾化瘀生新*

张金生1，张宝霞2，朱慧芳1，张阳阳1
(1.河南中医学院第三附属医院，河南 郑州 450008； 2.河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450000)

生物体的衰老实际上是干细胞的衰老，所有衰老现象都反映出机体干细胞衰老的水平。课题组借助于干细胞衰老理论，在中医理论指导下, 以衰老临床证候调查为依据，提出“肾虚血瘀，生新不足”致衰新理论，创立了“补肾化瘀生新法”作为防衰、抗衰的综合性治疗方法，从理论层面探讨机体衰老、干细胞衰老与补肾化瘀生新的内在相关性，旨在丰富中医药对衰老的认识、探求通过中医药延缓干细胞衰老来延缓机体衰老的方法。

衰老；干细胞；补肾化瘀生新

生物体的衰老实际上是干细胞的衰老。所有衰老现象包括组织、器官退行性变化、功能衰减，易发肿瘤和感染等老年性疾病都反映出机体干细胞衰老的水平。以细胞衰老作为研究机体衰老的切入点，对揭示干细胞、细胞衰老与机体衰老的内在关系、探索抗衰和防衰的新方法有重要意义。

1 机体衰老与干细胞衰老

机体衰老过程中，由于受到病理、环境等因素的刺激，各器官功能逐渐减退，细胞的自我调节机制发生异常改变，导致细胞生长、增殖能力不可逆丧失，表现为自身抵抗能力降低，以及对外界环境刺激反应能力下降的衰老表现。当细胞更新速度低于衰老速度时，细胞动态变化过程失衡，组织、器官得不到修复而引起生理功能逐渐衰退，即表现为机体衰老。因此，细胞衰老是机体衰老的基础，机体清除受损伤细胞是防治衰老的重要途径。

研究发现，骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells ,BMSCs)不仅可向多种组织细胞分化，还可通过机体的调控不断地由原组织位点向新的组织位点迁移，参与多种组织的更新和修复，维持机体组织的形态完整性和功能稳定性。从一定程度上讲，机体衰老是体内干细胞耗竭，不能满足体内各组织、器官正常活动所需细胞的更新要求而致。不论是干细胞增殖能力下降，还是其功能降低，只有细胞衰老积累到一定程度后，机体的形态结构才会出现明显的退行性变化，生理功能才会有所下降。例如：动脉粥样硬化始发于青年时期，但早期的动脉硬化程度轻微，机体无任何临床症状；但随着年龄的增长，脂质在动脉内膜上的沉积增多，内膜增厚，导致血管老化的程度加重，逐渐引发心、脑血管疾病。因此，衰老的累积性是抗衰老理论基础。

2 微环境与干细胞衰老

微环境是指干细胞赖以生存的空间位置和相互关系,其中含有毗邻细胞分泌产生的细胞外基质成分和大量生物活性分子。 干细胞在机体组织中所处的微环境被称为干细胞巢，其不仅对干细胞起着支持、连接、营养和保护作用, 还对细胞的增殖、分化和迁移有重要的调节作用。微环境既是物质传递的“桥梁”，又是物质代谢的“枢纽”。微环境变化常是干细胞衰老早期诱因。实验表明，将年轻大鼠获得的干细胞移植入老年心肌梗死大鼠心脏后，干细胞的功能迅速衰退，以致修复心肌能力下降；而将老年小鼠中已衰老的生殖干细胞移植入年轻小鼠后，其功能得以恢复，并可长时间保持未衰老状态[1-2]。

随着年龄增长，各种致病因素损伤细胞的同时还破坏了细胞生存的微环境稳态。干细胞所处微环境变化必然会影响其中干细胞的各种功能，干细胞微环境变化所引起的一些信号通路改变是导致干细胞衰老重要原因。衰老的干细胞不但形态上会发生变化，其增殖及多向分化能力也会发生不同程度的下降。干细胞因其来源组织不同，导致干细胞衰老程度表现也不尽相同，多表现为：数量减少；形态学出现体积变大、细胞扁平、细胞核变大；增殖能力方面表现为传代次数减少、时间间隔延长，虽然多向分化潜能仍然存在，但向特定组织分化能力减弱；迁移能力出现迁移速度变慢，定向迁移性减弱，迁移运动方式改变等。可见，微环境的“质”和“量”与干细胞正常结构和功能息息相关。

近年来有学者依据干细胞衰老机制的研究，通过改变干细胞微环境调控细胞组分或者胞外信号通路来干扰细胞衰老的进程取得了较好效果。许聿新等[3]模拟糖尿病胰腺微环境的再生性大鼠胰腺提取物，发现可以促进大鼠骨髓间充质干细胞分泌更多的具有胰腺保护作用的细胞因子。郑洪新等[4]提出“肾藏精理论实质体现为干细胞及微环境的调和状态，体现为干细胞、微环境和NE 网络的动态平衡。”此在一定程度说明：调节依赖干细胞自我调控系统的微环境可达到抗衰老目的。张金生等[5-9]研究发现：通过活血化瘀方药改善干细胞的微环境影响干细胞的增殖、分化、损伤修复等机制，可实现维持或促进“再生和修复”衰老器官的目的，为研究治疗衰老的中药新药提供了一个新的突破口。

3 补肾化瘀生新与机体衰老

中医学多从虚、虚实夹杂角度探讨人体衰老机理，有肾虚、脾胃虚弱、阴阳失调、肝郁等多种学说。课题组近年来在中医基础理论指导下，结合干细胞衰老理论，通过衰老临床证候调查发现:在机体衰老的进程中，随着增龄，元气逐渐消耗,延至中老年机体会渐现肾气亏虚, 加之老年人“积秽沟渠，必多壅塞”，呈现肾虚与血瘀胶着之象，肾阳虚易生寒，寒凝可引起血瘀；肾阴虚则血少，阴血不足，脉道枯涩也易致血瘀。这也与清代王清任《医林改错》“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”的观点相吻合。对老年人而言，无论肾阴虚还是肾阳虚，均可导致肾精化源不足，因虚致瘀，血行不畅，精气瘀阻脉络，不能直达病所，致使生新乏力，不能及时去旧生新，继而加速机体衰老。若肾气衰退程度较轻，机体正气仍然旺盛，可促使瘀血、痰浊消退而延缓衰老发生；若肾气衰退程度较重，机体正气不足，不能及时消除瘀血、痰浊，则衰老加快。可见，肾虚血瘀是衰老的基本病理基础，虚实夹杂是衰老进程特点，肾虚是导致衰老的主要因素，血瘀是推动衰老的加速器，生新不足是衰老的外在表现。

课题组在“肾虚血瘀，生新不足”致衰理论指导下，创立了“补肾化瘀生新法”作为防衰、抗衰的综合性治疗方法，取得了较好的临床效果。“补肾化瘀生新法”是补肾法与活血化瘀生新法的有机结合，二者相互协同来改善血瘀肾虚的病理变化,使机体阴阳平衡,有助于恢复和维持机体的正常形态和生理功能。补肾保证了“真气”的化源不绝，化瘀保证了“真气”畅通无阻，生新保证了“去旧生新”，最终实现“气血以流，长有天命”(《素问·生气通天论》)的目的。张金生等[10-11]研究发现：补肾化瘀生新方可降低细胞内氧化应激的水平或升高NO 的水平，能有效地预防内皮细胞衰老的进程；补肾化瘀生新方补肾的效应机制可能与调控间充质干细胞增殖、分化等生物学行为有关等。因此，通过补肾化瘀生新法纠正肾中精气的虚衰，改善血液循环状态，可保持肾阴、肾阳的协调与平衡，从而延缓衰老。

4 补肾化瘀生新与干细胞衰老

随着生物医学的发展，通过干预细胞衰老来延缓机体衰老已成为中西医界医家的共识。目前，国内外专家已基于基因、蛋白质和小分子药物3个层次建立了干预细胞衰老的方法，并已初见成效。如梅益斌等[12]研究发现：SDF-1а可以增加端粒酶活性而延缓胚胎干细胞衰老，促进其功能的恢复，对粥样硬化等细胞衰老相关疾病有治疗作用。高凌云等[13]分析了近年发现的一些可延缓衰老的小分子物质，如丙戊酸和雷帕霉素，总结出筛选和研制可治疗衰老相关性疾病的小分子物质。Baker等[14-15]通过转基因方法，采用小分子靶向基因合成药物AP20187清除衰老细胞，发现可延缓动物衰老，证明了清除体内的衰老细胞可使机体免受衰老的破坏，也显示衰老细胞可推动机体衰老进程。Lavasani M等[16]将来源于年轻健康小鼠肌肉中的干/祖细胞注入快速老化模型小鼠体内，发现与对照组体弱和早衰的情况不同，接受了干/祖细胞的小鼠健康状况得到改善，并比预期多存活了1～2 倍的时间。

中医药通过延缓细胞衰老防止机体衰老的研究亦取得一定成果。如曹东维等[17]发现：丹参酮可延缓高糖所诱导的腹膜间皮细胞的衰老进程，可能是通过抑制细胞氧化损伤、脂质过氧化物、氧自由基等一些促进衰老的代谢产物，抑制腹膜间皮细胞端粒缩短，抑制细胞周期停滞于G1期来延缓细胞早衰的进程。邱强等[18]发现：红景天苷能够显著干预细胞衰老的主要原因是红景天苷能够抑制微环境所致DNA 损伤及其诱导的细胞衰老。霍青等[19]发现：钩藤总生物碱可剂量依赖性地抑制AngⅡ的促内皮细胞增殖效应，对D-半乳糖介导的内皮细胞衰老有明显抑制作用。张金生等[5-9]在前期活血化瘀法“祛瘀血”层面和“生新”层面理论研究基础上，借助于干细胞理论研究，提取了活血化瘀的“肾属性”观点，指出干细胞具有肾中所藏精气的特质，是活血化瘀法生新执行的主体，是活血化瘀的“肾属性”的物质基础”。 此为中医药防治干细胞衰老奠定了理论基础。

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(编辑 陶 珠)

1001-6910(2015)12-0001-03

R223

A

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.12.01

张金生(1972-)，男(汉族)，河南鄢陵人，主任医师，硕士生导师，博士后，主要从事中医药防治心脑血管疾病研究。

张宝霞，副主任医师， zhangbaoxiayy@126.com

国家自然科学基金(81373611)

2015-08-10；

2015-10-14