黄精调节糖代谢的活性及作用机理研究进展

闫鸿丽，陆建美，王艳芳，尚云青，俞捷

(云南中医学院 药学院，云南 昆明 650500)

黄精调节糖代谢的活性及作用机理研究进展

闫鸿丽，陆建美，王艳芳，尚云青，俞捷*

(云南中医学院 药学院，云南 昆明 650500)

黄精是滋肾润肺和补脾益气的常用中药。近年来发现黄精对糖尿病及其并发症有明显预防和治疗作用。作用机制研究表明，黄精对糖尿病性胰岛素异常、调节葡萄糖转运蛋白的表达、抗炎、肝细胞内cAMP的含量降低、氧化损伤、小肠酶活性降低等方面均有较好的治疗作用，同时一定程度延缓糖尿病并发症的发生和发展。本文按抗糖尿病作用机制对黄精进行分类和归纳，并提出了开发利用黄精的建议：将滇黄精中的主要活性成分群(总皂苷及总多糖)及主要活性单体成分开发成具有辅助调节血糖水平的药品、保健品或健康食品。

黄精；药用植物；降糖活性；作用机理

黄精在我国已有两千多年的药用历史，其首载于《名医别录》(公元220～450年，陶弘景著)，将黄精列为上品。其后历代本草典籍都对黄精良好的药食两用特性及降糖作用进行了收载。《中华人民共和国药典》2010版收载黄精为百合科黄精属植物滇黄精PolygonatumkingianumColl.et Hemsl.、黄精PolygonatumsibiricumRed.或多花黄精PolygonatumcyrtonemaHua的干燥根茎。按形状不同习称“大黄精”“鸡头黄精”或“姜形黄精”[1]。

糖尿病是一种因胰岛素缺乏并常伴有胰岛素抵抗而导致高血糖的慢性代谢性疾病，引起三大营养物质代谢异常，如血糖升高、血脂紊乱、负氮平衡等，临床上表现“三多一少”，即为多尿、多饮、多食、尿少等。近年来发现黄精属植物对糖尿病及其并发症有一定的预防和治疗作用，现就黄精抗糖尿病可能机制以及抗并发症作用进行总结。

1 黄精调节血糖活性

1.1 黄精调节血糖的作用

《中华人民共和国药典》2010版[1]收载，黄精可用于治疗“内热消渴”。黄精提取物对正常小鼠血糖水平无明显作用，但对外源性葡萄糖所致、肾上腺素所致、四氧嘧啶性高血糖小鼠血糖水平均有明显的降低作用[2]。四氧嘧啶是复制糖尿病动物模型的常用药物，能特异性损伤小鼠胰岛B细胞，使胰岛分泌功能受损，引起实验性糖尿病。实验研究表明，黄精多糖(0.5、l g·kg-1)能显著降低四氧嘧啶致高血糖小鼠的血糖，并可能对四氧嘧啶致高血糖小鼠胸腺、脾脏和肝脏有一定的保护作用[3]。黄精多糖降低四氧嘧啶性高血糖小鼠血糖水平的作用可能与其升高血清胰岛素含量、降低血清、降低肝脏的一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)水平有关[3]。链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病模型大鼠的临床特点与人类糖尿病相似，表现出明显的多饮、多尿、多食、体重下降等典型的糖尿病症状。其是一种较理想的糖尿病动物模型，也是目前国内外使用较多的一种制备糖尿病动物模型的方法[4，5]。

1.2 黄精降糖的临床与预防保健的应用

以黄精为主要药味的复方也显示出良好的调节糖代谢活性，《中华人名共和国药典》2010版共收载了降糖甲片、参精止渴丸、渴乐宁胶囊等3种以黄精为主要药味的降血糖复方。张红等[7]用单味中药黄精治疗Ⅱ型糖尿病，能较好地控制糖尿病病人的血糖。在功能食品研制方面，研究者以黄精为主要原料进行了一些有益的探索，如高景曦的“可溶性黄精红景天功能食品”，具有抗衰老、抗疲劳、提高免疫力、保护心脑血管和调节血糖作用(专利号：2004100603715)。

2 黄精调节糖代谢的作用机理

2.1 降低胰岛素抵抗或增加胰岛素分泌

黄精水煎剂通过增加Ⅱ型糖尿病大鼠ABCAl基因mRNA及其蛋白质的表达，改善其脂代谢紊乱。同时可以降低Ⅱ型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗[8]。此外，黄精多糖可能为糖基化损伤的抑制剂，其能抑制链脲佐菌素所致胰腺的免疫损伤及自由基损伤，从而改善胰岛的分泌功能，并可通过促进胰岛素及C肽的分泌降低血糖水平[8]。徐茂红等[9]实验发现，黄精多糖能提高四氧嘧啶糖尿病模型小鼠血清胰岛素含量，黄精多糖组的小鼠胰岛内分泌细胞形态结构有一定程度的改善。

2.2 调节葡萄糖转运蛋白的表达

葡萄糖转运蛋白(glucosetransporter，GLUT)是细胞转运葡萄糖的载体。研究发现，GLUT是一个蛋白家族，包括多种蛋白，它们在体内的分布以及与葡萄糖分子的亲合力差异显著，其中GLUT 2和GLUT 4尤为重要。GLUT 2和GLUT 4分子的研究对于糖尿病的胰岛素释放障碍和胰岛素抵抗有重要意义。有实验证实：黄精水提液具有增强Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗大鼠GLUT-4基因表达，从而起到降低血糖的作用[10]。正常大鼠腹腔注射质量分数为800 mg·kg-1的黄精甲醇提取物(OM)4 h后，大鼠血液中葡萄糖水平显著减少，但血清胰岛素水平不降低。离体实验中，大鼠肝脏灌注OM(250 mg·mL-1)，通过OM输液观察，肝葡萄糖输出明显降低。此外，对照组大鼠与经过OM处理组大鼠肝脏中GLUT2 mRNA及其蛋白含量相比较明显下降；另一方面，离体实验中，OM(500 mg·mL-1)没有表现出明显的刺激胰岛分泌胰岛素作用。这些结果表明，OM的降血糖作用是派生的，至少部分由肝脏葡萄糖输出的减少。可能原因是GLUT2 mRNA表达及其在肝细胞膜上蛋白质含量的降低所致[11]。

2.3 抗氧化

长期的糖代谢紊乱可能导致小鼠机体氧化应激和抗氧化防御体系的失衡。滇黄精总黄酮具有比同质量浓度芦丁更强的还原能力，且随着质量浓度的增加还原力呈增强趋势。一种物质的还原能力可以反映该物质潜在的抗氧化性能。而且具有还原能力的物质一般都是电子的供体，能够还原脂质过氧化过程中的中间氧化产物，因此具有初级或次级抗氧化作用。所以滇黄精黄酮可以作为电子和质子供体，终止自由基链反应，取到很好的抗氧化作用[12]。黄精多糖能够在一定程度上纠正四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠血清和肝脏中超氧化物歧化酶(T-SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性以及丙二醛(MDA)含量的异常变化，帮助恢复机体正常的抗氧化能力。糖尿病的发病与机体内的抗氧化水平密切相关[3]。黄精多糖肽在一定范围内随着浓度的增高对羟基自由基、超氧阴离子的清除率逐渐增高，总抗氧化活性也随黄精多糖肽浓度的增高而增高。其对羟基自由基和超氧阴离子的清除率高于维生素C，但总抗氧化活性远低于维生素C[13]。

2.4 抑制小肠α-葡萄糖苷酶

有实验以α-葡萄糖苷酶为靶标，对黄精的降糖活性成份进行筛选，将筛选出来的降糖活性成分—黄精多糖，提取纯化后以分子量为基础进行分段，这样把分子量、多糖组成、单糖比例三者联系在一起。实验结果表明：黄精多糖对α-葡萄糖苷酶具有很强的抑制作用。进一步的分析发现，单一葡萄糖形成的多糖抑制α-葡萄糖苷酶活性最强，降糖活性也最强[15]。

2.5 降低肝细胞内cAMP的含量

实验证明[3]，黄精多糖明显降低阿尔茨海默病(AD)模型小鼠肝脏内环磷酸腺苷(cAMP)的含量，因而推测其降血糖作用机理是降低了肝细胞内cAMP的含量，从而阻碍了磷酸化酶激活及糖原合成酶失活，导致糖原合成加速、糖原分解减慢。黄精多糖降低cAMP的机制可能与其影响了肾上腺素受体的表达或引起受体的构象改变有关，这方面还需进一步研究。

2.6 抗炎作用

糖尿病通常与炎症有关，炎症促成糖尿病的发展。而中药在降低血糖和控制炎症中发挥重要的作用。许多研究表明，降血糖作用的中药，如黄精、黄芪、五味子等，几乎都有抗炎作用[16]。

3 黄精保护机体重要器官

糖尿病的慢性并发症可遍及全身各重要器官，其与长期的高血糖、相关的蛋白糖基化、山梨醇积聚、细胞内肌醇缺乏、Na+-K+-ATP酶活性降低、二酯酰甘油-蛋白激酶C活性增强、氧自由基大量产生、高糖状态下渗透压失衡等多种因素相互影响有关，这正是糖尿病慢性并发症产生的生化基础。一般而言，糖尿病并发症已经不可逆转，但有效控制血糖对防止并发症进展和病情恶化仍至关重要。

3.1 保护肾脏

黄精多糖可降低四氧嘧啶诱导的糖尿病模型小鼠血清糖化血红蛋白浓度、升高血浆胰岛素及C肽水平[9]。推测可能原因是黄精多糖抑制了高血糖状态下的蛋白非酶糖基化过程，导致糖基化终产物的生成减少。糖化血红蛋白是蛋白非酶糖基化终产物的一部分，此类物质是产生糖尿病血管病变的关键因素。也有实验研究发现，黄精多糖抗糖尿病、肾病的可能机制主要有[17]：1)降血糖，改善代谢紊乱状态，抑制高血糖介导的一系列肾脏损伤反应；2)抗氧化，抑制体内氧化应激水平，减轻肾组织氧化应激损伤；3)直接或间接抑制局部肾素-血管紧张素系统(RAS)活性，降低肾组织内血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)水平，减少AgⅡ相关的肾脏损害；4)下调糖基化终产物(AGE)介导的组织损伤作用，抑制肾组织糖基化终产物受体(RAGE)mRNA的表达。

3.2 保护心、脑血管及肝脏

AGE与RAGE活化后可参与多种病理过程，是慢性动脉粥样硬化及糖尿病血管病的发生基础。RAGE存在于糖尿病中发生氧化应激反应的组织(如心、肾组织等)，抑制RAGE的表达是防治糖尿病慢性并发症及其脑组织损伤的主要途径之一。而糖化血红蛋白(HbAlc)是体内AGE的主要表现形式，黄精多糖可降低HbAlc，下调心组织中RAGE mRNA的表达[18]。同时有研究提示黄精多糖对乳鼠心肌细胞的氧化应激损伤具有保护作用[19]，而在糖尿病鼠模型中，使用黄精多糖治疗后其血清及肝脏相关氧化应激指标明显好转[20]。MDA是细胞膜内不饱和脂肪酸与自由基反应生成的终产物之一，反映了细胞氧化应激的水平[23]、胰岛素及C肽水平。推测可能原因是黄精多糖抑制了高血糖状态下的蛋白非酶糖基化过程，导致糖基化终产物的生成减少，糖化血红蛋白是蛋白非酶糖基化终产物的一部分，此类物质是产生糖尿病血管病变的关键因素[21]。

4 展望

黄精属药用植物的古方和现代药理研究表明，黄精是广泛用于抗糖尿病的天然药物。研究的降糖成分如多糖、甾体皂苷类等，已经取得了积极而富有成效的进展。但目前随着黄精属药用植物的广泛应用，加上价格不断攀升，其混用、滥用现象非常普遍，而且目前黄精品种繁多，不同产地黄精化学成分存在一定差异，含量不一致，这在一定程度上限制了黄精的临床规范应用。滇黄精是现行《中华人名共和国药典》收载黄精三个品种中产量及市场份额最大的品种，是重要的“云药”。已知滇黄精具有明确的调节糖代谢活性的作用，但其降糖活性成分及其作用机制、靶点等均缺乏足够的研究。为此，我们对黄精的降糖活性作进一步研究有着重要意义，有助于云南省道地药材滇黄精得到规范化的开发和利用。首先对滇黄精相关研究资料全面汇总评估，以细化本项目整体研究方案；其次针对滇黄精主要化学成分群的制备及单体的分离、收集；再次对滇黄精提取物及主要化学成分群调节糖代谢活性评价；研究滇黄精提取物及主要化学成分群调节糖代谢机理；最后针对滇黄精，如总皂苷、总黄酮成分群及成分单体在其调节糖代谢中的作用、地位及相关关系，将滇黄精中的主要活性成分群(总皂苷及总多糖)及主要活性单体成分开发成具有辅助调节血糖水平的药品、保健品或健康食品。推行国际规范，走出其降糖的真正创新之路。

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Advancesinstudiesofglucoseregulationactivities，mechanismsofPolygonatumsibiricumRed.

YANHongli，LUJianmei，WANGYanfang，SHANGYunqing，YUJie*

(FacultyofPharmaceuticalScience，YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Kunming，650500，YunnanProvince，China)

Medicinal plantPolygonatumsibiricumhas funtions of nourishing kidney and lungs and invigorating spleen and replenishing qi.It is commonly used in traditional Chinese medicine.P.Sibiricumshowed extensive application in the prevention and treatment of diabetes and its complications.Anti-diabetic mechanisms of these medicinal plants may included the regulation of abnormal insulin，expression and regulation of glucose transporter，antiinflammatory effect，alternation of intracellular content of cAMP in liver cells，alleviation of oxidative damage and regulation of intestinal enzyme activities.Moreover，it could delay the occurrence and development of diabetes and its complications.This paper reviewed the glucose regulation activities and mechanisms ofP.sibiricum.Furthermore，some suggestions on its development and utilization were provided in this review.The main active component ofP.kingianum(total saponins and total polysaccharides)and the main active component monomer could be developed as drugs for blood glucose regulation and or health food.

PolygonatumsibiricumRed；medicinal plants；hypoglycemic activity；mechanisms

2014-04-02)

云南省教育厅自然科学研究(2014J067)；云南省大学创新创业训练计划项目(31070101814)；云南省应用基础研究项目(2014FZ085)

*

余捷，副教授，硕士生导师，研究方向：药理学和药物分析学；Tel(86871)5918055，E-mail：cz.yujie@gmail.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.1.021