MASPIN在肿瘤中的研究进展

马瑛

MASPIN在肿瘤中的研究进展

马瑛

MASPIN基因是一种新的丝氨酸蛋白酶抑制剂基因, 在乳腺﹑前列腺﹑结直肠﹑肺癌﹑头颈癌﹑黑色素瘤中表达下调, 在胰腺﹑胆囊﹑胃癌﹑卵巢癌中上调, 同时MASPIN表达与肿瘤预后有一定相关。大量的研究数据表明在肿瘤中MASPIN的临床意义取决于它的亚细胞定位：核表达MASPIN与好的预后相关, 这与天冬氨酸盐346(D346)的调控作用密切相关。在某些类型肿瘤中MASPIN表达可能是一个有价值预后和预测因子, 并能指导临床医生选择治疗方案。抗细胞因子治疗﹑姜黄素在以MASPIN为靶点的肿瘤基因治疗中取得新进展。

MASPIN；肿瘤；预后；基因治疗

MASPIN基因是1994年发现的一种新的丝氨酸蛋白酶抑制剂。自MASPIN基因发现到现在, 对MASPIN的生物学活性﹑表达调控以及相应的分子机制已取得了重大的进展。

1 MASPIN——肿瘤预后的标志物

1.1 在乳腺癌中的研究 MASPIN在乳腺正常上皮细胞尤其是肌上皮细胞中高表达, 有学者首次报道MASPIN在侵袭性和转移性乳腺癌中表达下调。有报道发现MASPIN作为肿瘤侵袭和转移潜能的抑制因子, 在乳腺癌中表达的缺失可用于乳腺癌远处转移和患者预后不良的预测。凡是在治疗后患者外周血中MASPIN检测为阴性的病情都呈持续进展, 提示MASPIN可以作为评估乳腺癌预后的分子标记物。有研究显示, 乳腺癌中MASPIN的高水平表达预示着不良预后。相关报道发现在乳腺原位导管癌和浸润性乳腺癌的亚群中MASPIN为阳性表达, MASPIN的表达与肿瘤大小﹑病理分级呈正相关, 与无复发生存期和总生存期呈负相关。MASPIN在三阴性乳腺癌(TNBC)中高表达, 且其阳性率远高于已知的基底和肌上皮标志物, 但与无复发生存没有显著关联, 提示MASPIN可以作为TN乳腺癌新的靶向治疗基因。然而,因为MASPIN在乳腺癌中有细胞浆和细胞核两种亚细胞定位,定位于细胞核的MASPIN与好的预后有显著关系［1］。

1.2 在前列腺癌中的研究 MASPIN在前列腺癌中的表达较一致, 都是随着肿瘤的进展表达逐渐下调。有报道发现MASPIN失表达与肿瘤期别和组织分级正相关, 与p53的表达呈负相关, 提示MASPIN可用于对前列腺癌预后的预测。另一方面, MASPIN在分泌细胞中的表达, 似乎呈双相调节。例如在良性分泌细胞中缺失, 在高分级前列腺上皮瘤明显上调, 从低分级到高分级前列腺癌呈逐渐下降趋势。MASPIN在前列腺肿瘤的表达与肿瘤分级呈负相关。MASPIN在前列腺上皮内瘤(HGPIN)的表达与邻近的前列腺癌的Gleason分级呈负相关。有学者报道MASPIN在前列腺癌中无蛋白表达, 但当患者在术前接受新辅助治疗(雄激素去势), 那么MASPIN的表达会明显提高。同时, 对雄激素敏感的细胞株前列腺癌(LNCaP)经抗雄激素处理后, MASPIN启动子活性会增加。MASPIN在雄激素受体(AR)阴性的细胞株DU145中呈过表达, 并且上调了抑制AR作用的相关基因包括HOXA13﹑AKR1C2﹑和NROB1, MASPIN通过这一机制降低了AR对前列腺肿瘤的进展和转移的作用。MASPIN的表达水平与前列腺肿瘤预后相关, 并且可以用于对雄激素去势治疗的生物学标志物。

1.3 在其他类型肿瘤中的研究 在结肠组织中, 随着从腺瘤到转移性肿瘤的进展, MASPIN的表达逐渐下降, 且与突变型p53的表达﹑微血管密度负相关。相关研究发现核表达MASPIN与p53相关, 可以用于筛选结直肠肿瘤中有高风险的微卫星灶, 达到早期诊断目的或者筛选那些对5-FU敏感的病例。在头颈肿瘤中MASPIN似乎是一个重要的预后指标,特别是MASPIN的亚细胞定位对于肿瘤的预后有不同的影响,核定位的较胞浆定位的有着较好的预后。有学者研究发现MASPIN与好的生存率密切相关, 而与浸润类型﹑临床分期﹑淋巴结转移细胞分化程度呈负相关。有关研究发现MASPIN在肺小细胞癌(NSCLC)中的失表达可能利于肿瘤的进展和转移, 并且与VM正相关。对膀胱癌﹑胆囊癌﹑胰腺癌等肿瘤中MASPIN的表达情况不再一一阐述。

2 MASPIN的亚细胞定位与肿瘤发展

MASPIN是一种上皮特异性基因, 在很多实体瘤中随着肿瘤的进展MASPIN的表达也受到差异化调控, 而这种差异化调控不仅仅使MASPIN表达水平发生变化, 细胞亚定位也发生改变。在正常上皮组织中, MASPIN主要定位于细胞核, 在肺癌﹑乳腺癌﹑卵巢癌中有核表达的MASPIN与好的预后密切相关。有学者发现核表达的MASPIN能抑制肿瘤细胞的增殖, 同时并不影响正常的腺上皮细胞增殖, 从而提示核表达的MASPIN是预后良好的指标, 并有可能成为最有潜力的基因治疗的分子靶点。另外通过体内实验发现, 转染MASPIN的肿瘤细胞生长和转移均受到抑制, 但是将MASPIN从细胞核去除,就失去了这个作用。通过染色质免疫沉淀方法发现核表达的MASPIN集中于集落刺激因子1的启动子(CSF-1), 且与CSF-1 mRNA的水平密切相关。该研究证实了核表达的MASPIN对于它的肿瘤抑制特性是必需的, 并与MASPIN的靶基因的作用直接相关。MASPIN的活性位点环RSL及其邻近片段是影响MASPIN稳定性最关键的结构。MASPIN 的活性位点环RSL及其邻近片段是影响MASPIN稳定性最关键的结构, 其中天冬氨酸盐346(D346)是调控MASPIN的关键性顺式元件, 它决定了MASPIN 的分子内环境和亚细胞定位。这一理论为发展以MASPIN为基础的生物学高效组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的肿瘤治疗提供了新的研究方向。

3 以MASPIN为靶点的肿瘤基因治疗

MASPIN表达与上皮性肿瘤之间的临床相关性, 揭示了一种新的靶向治疗途径。有核表达MASPIN的Ⅲ期结肠癌患者对于以5-氟嘧啶(5-Fu)为主的辅助性化疗有效, 同时可以筛选出不同表达模式的患者, 而这部分患者以非5-Fu为基础的辅助化疗为替代治疗方案。对于那些MASPIN有较好预后价值的恶性肿瘤, 到目前为止基因治疗策略集中于设计一些转录因子激活“休眠”中的肿瘤抑制基因, 突破抑制MASPIN表达的相关系统；筛选能确定MASPIN活性和表达的天然物质；或者在肿瘤细胞中可能存在的介导MASPIN进入肿瘤细胞的“分子捆绑”, 以上调MASPIN表达来尝试降低早期肿瘤转移风险的基因治疗。在抗细胞因子治疗方面发现, IL-6TS信号转导系统(Il-6 trans-signalling, IL-6TS)能抑制前列腺肿瘤中MASPIN活性, IL-6受体和IL-6如果发生改变, 患者的预后往往很差。这个重要发现可能帮助临床来判别哪些些患者更能够从抗细胞因子治疗中获益。在对雄激素依赖的前列腺癌的研究发现, 姜黄素在蛋白质水平和基因转录水平都可以下调雄激素受体, 从而影响受雄激素调节的相关基因包括MASPIN, 姜黄素与MASPIN表达水平之间还有时间和剂量依赖性。目前姜黄素上调MASPIN表达的机制还不清楚, 由于这种作用只发生在有野生型p53的细胞中,提示是否与p53调节途径有关。

综上所述, 由于MASPIN在肿瘤中的表达的差异性, 为了更好地确定MASPIN的预后意义﹑完善细胞划分的技术标准﹑评估潜在的治疗意义, 继续研究MASPIN在不同类型肿瘤中的作用是非常重要的。

［1］吴齐斌, 宋一一, 孙蓬明. Maspin基因在妇科恶性肿瘤中的研究进展.海峡预防医学杂志, 2012, 18(1):25-27.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.22.193

2015-08-20］

四川省卫生厅科研课题：maspin在卵巢癌血管生成中的作用及其调控机制的研究(项目编号：070206)

621000 绵阳市中心医院妇产科