妊娠合并疱疹样脓疱病5例临床分析

芦桂青 毕志刚康 莉 刘 艳 楚小燕 富志良 王羿婷 蒋洁瑶 苏 彤

妊娠合并疱疹样脓疱病5例临床分析

芦桂青 毕志刚∗康 莉 刘 艳 楚小燕 富志良 王羿婷 蒋洁瑶 苏 彤

回顾性分析5例妊娠合并疱疹样脓疱病的临床资料，5例患者均在孕中期发病，表现为全身泛发性红斑，其上有针尖至绿豆大脓疱，伴发热、寒战等全身不适症状。其中3例有银屑病病史。外周血白细胞和中性粒细胞偏高，血钙偏低。1例患者要求终止妊娠，给予阿维A、甲氨蝶呤治疗，其余4例以抗生素加糖皮质激素或重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白或人血丙种免疫球蛋白治疗，病情好转，新生儿均健康。

疱疹样脓疱病； 重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白； 人血丙种免疫球蛋白

疱疹样脓疱病（Impetigo Herpetiformis，IH）是一种病情较危重、死亡率高的皮肤病，多见于妊娠期妇女，起病急，易反复，治疗较困难，临床比较少见。其特点为红斑基础上发生浅表、群集小脓疱，常成批发生且伴有严重全身症状。我科在2010年1月至2015年2月收治5例妊娠合并IH患者，现将临床资料回顾分析如下。

1　临床资料

5例妊娠合并IH患者，年龄20～30岁，均为初次妊娠，分别在孕28、18、20、24、25周时发病，病程9～65天，初起时均为皮肤褶皱处散在红斑、丘疹、脓疱，后逐渐增多并在1～6周后泛发全身，表现为弥漫性红斑上有成片针尖至绿豆大的浅表脓疱，部分脓疱融合成脓湖；新发脓疱常成批出现同时伴体温升高；均有不同程度瘙痒、灼痛等不适；在脓疱消退结痂时往往伴有皮肤疼痛感加剧，同时伴发热、寒战等全身不适症状，体温波动于38.5℃～40.3℃。患者情绪均较焦虑与紧张。实验室检查：血常规白细胞13.37×109/ L～23.80×109/L，中性粒细胞比例为80.7%～91.1%；血钙1.98～2.07 mmol/L；血白蛋白：21.3～32.5 g/L；尿常规、肝肾功能检查均正常，脓液培养、血培养均为阴性。B超：5例IH患者宫内胎儿与妊娠时期相符。3例既往有银屑病病史，2例为怀孕时初次发病。5例发病前均无系统用药史。

2　治疗及结果

2.1治疗方案的制定 在给予相应的治疗方案前，先跟患者及家属作足够的沟通，将可行的治疗方案与他们进行详细的解释。根据病情及是否要求继续妊娠为前提，以是否有银屑病病史及患者的意愿为原则，制定相应的个体化治疗方案，同时积极给予补钙、补充白蛋白对症支持治疗。

2.2治疗方法及疗效 第1例患者孕34+4周时来我院，既往无银屑病病史。给予糖皮质激素加抗生素（罗氏芬1.0 g日2次）治疗，并予以静脉补钙、白蛋白等对症处理，给予地塞米松针15 mg/d治疗2天，疗效欠佳，治疗第3天，换用甲泼尼龙针80 mg/d，3天后热退、皮疹开始消退，糖皮质激素逐渐减量至甲泼尼龙40 mg/d，孕36周时顺产一健康男婴。产后输注甲氨蝶呤（MTX）10 mg并口服阿维A 30 mg/d，皮疹很快消退。随访4年，期间脓疱型银屑病发作1次，予以口服阿维A治疗，病情很快控制。第2例患者孕前因有银屑病史并口服阿维A治疗，停药后未满2年怀孕，孕22周入院时，要求皮肤症状控制后人为终止妊娠。治疗上予以MTX（10 mg/w）+阿维A（30 mg/ d）+抗生素（头孢曲松钠2.0日2次）+复方甘草酸苷（美能）治疗4天后热退，1周后皮疹明显消退。出院后终止妊娠。随访1年多，期间因意外怀孕2次并诱发本病，予以上述方案治疗，病情均很快控制，并停药，每次均人为终止妊娠，随访至今未复发。第3例患者入院时孕29周，有银屑病病史。予以静脉注射人血丙种球蛋白（IVIG）20 g/d+头孢曲松钠1.0，治疗2天，仍有高热及新发脓疱，患者拒绝继续使用IVIG，继以头孢曲松钠和阿奇霉素及补钙等支持治疗，但仍反复高热，体温波动于38.4℃～39℃，同时新发成批群集脓疱，入院第12天加用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）25 mg，次日热退且皮疹开始消退，继续予以益赛普治疗，2次/周，共3次，治疗11天后皮疹完全消退，出院后停药且病情稳定，39+5W时剖腹产一健康男婴。随访1年多未复发。第4例患者入院时孕25周，有银屑病病史。产前入住我院46天病程中，给予益赛普（25 mg，2次/周）、头孢曲松钠1.0 g/d或阿奇霉素0.5 g/d，病情控制欠佳，先后2次予以IVIG冲击治疗。第1次于入院后第5天加用IVIG（20 g/d，共5天）治疗，2周后予以第2次IVIG（20 g/d共3天）治疗，但病情控制一直不够理想，反复发热，体温波动于 38.5℃ ～39.5℃，伴随高热同时有新发成批群集脓疱。期间先后出现“先兆流产”3次，产科多次协助下予以保胎及胎心监护等处理后好转。孕31+6W时患者出现“胎膜早破，先兆早产”并在当日顺产一健康男婴。产后患者予以MTX 10 mg输注1次，阿维A 30 g/d，头孢哌酮治疗，最高体温仍波动于39.0℃～40.3℃，产后第4日加用环孢素A，次日体温逐渐下降，1周后恢复正常，产后3周皮疹完全消退。随访半年多未见复发。第5例患者入院时孕30周，无银屑病病史。予以IVIG（20 g/d）和头孢曲松钠（2 g/d）治疗3天，体温仍波动于38.0℃～39.4℃，且有群集新发脓疱。第4天起加用醋酸泼尼松片30 mg/d，症状难以控制。第7天加量至50mg/d后，当日热退，皮疹好转，逐渐减量至30 mg维持，孕35周时顺产一健康女婴。产后患者出现皮疹加重，予以甲泼尼龙80 mg/d治疗3天后热退、皮疹控制并逐渐减量至40mg/d，目前仍在随访治疗中。上述5例患者使用抗生素，均在热退后或脓疱脓液培养和血培养阴性后予以停用。4例新生儿体重1.6～3.1 kg，产后Apger评分9～10分。

3　讨论

目前认为IH与妊娠期泛发性脓疱型银屑病（generalized pustular psoriasis of pregnancy，GPPP）为同一个疾病，1由Von Hebra 1872年首先报道5例。病因和发病机制尚不清楚，有化脓性感染和妊娠产生的毒素中毒学说，皆缺乏佐证。因本病常见于孕妇，常有低血钙，临床上常有抽搐，认为可能和内分泌紊乱如甲状旁腺功能低下有关。2目前观点大多认为本病可能是银屑病形态上的一种变型，由于代谢障碍、妊娠使潜在的银屑病产生脓疱性损害。3本病多见于中年孕妇的妊娠中期（孕14～28周）前后，临床上以全身红斑、群发脓疱、脓湖伴发热等表现为主，全身中毒症状较重，病情严重者可致胎盘功能不全引起流产、早产、胎儿发育异常、死胎及新生儿死亡等。孕妇也可因全身脏器功能紊乱、心衰、肾衰死亡。终止妊娠后多数可有自然缓解趋势，再次妊娠可复发。4我们收治的5例患者均在孕中期发病，皮疹均初发于褶皱处，并在1～6周后泛发全身。均有全身红斑脓疱伴疼痛、高热、白细胞和中性粒细胞偏高、低钙血症、低蛋白血症、中毒症状；患者的情绪也都非常紧张，对孕妇病情恢复及胎儿的发育均不利。因此，如何有效控制孕妇的病情且稳定其情绪并确保胎儿的健康成长直至顺利出生是本病治疗的重点与难点。

迄今没有关于治疗IH/GPPP统一指南，关于本病治疗的文献大多局限于病例报告。美国国立银屑病基金药物委员会推荐口服糖皮质激素加环孢素A作为治疗GPPP的一线用药，日本、欧美的银屑病指南中也推荐此方案，并指出环孢素A治疗GPPP非常有效。6-8在孕妇怀孕期间服用糖皮质激素和环孢素A未发现引起胎儿的先天缺陷，经长期随访未发现儿童有神经发育缺陷或免疫缺陷。国际上有多例使用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂成功治疗IH/GPPP的报道，在孕妇治疗后的随访中未见任何先天畸形概率的增加。9另外也有多例关于在糖皮质激素治疗无效下使用IVIG成功治疗IH/GPPP的报道。10

我们的治疗方案：① 对于要求人为终止妊娠者（1例），我们的方案是MTX+阿维A+抗生素。②对于需继续妊娠且无银屑病病史者（2例），我们选择使用糖皮质激素+抗生素（其中1例先用IVIG无效后加用糖皮质激素），皮疹及发热等中毒症状消退后，糖皮质激素酌情减量维持至分娩；③ 对于需继续妊娠但有银屑病病史者（2例），我们使用抗生素+IVIG+益赛普治疗。其中1例我们开始予以IVIG冲击治疗，但病情仍然难以控制时，给予了益赛普治疗，病情很快得以控制并消退。而另外1例使用IVIG和益赛普治疗后病情仍有反复，直至婴儿出生后服用环孢素A病情得以完全控制。我们的5例治疗发现，妊娠合并IH临床病情虽然较急较重，但使用正确的治疗方法是能够被成功治疗的。除了终止妊娠的1例之外，其余4例都顺利产下健康婴儿均健康成长，未见畸形或发育不全、发育缺陷等。随访至今，最大的儿童已4岁余。另外，在对患者产后的追踪随访中我们发现，2例无银屑病病史的患者中有1例（第1例患者）在1年后无再次妊娠的情况下发作1次脓疱型银屑病，这也提示IH与GPPP可能为同一个疾病；另1例（第5例患者）在产后出现红斑、脓疱等症状加重，目前仍在治疗随访中。另外，我们也发现不同的方案在不同的个体上可取得类似的治疗效果，而同样的治疗方案在不同的个体上的治疗效果亦不尽相同。两例糖皮质激素治疗的孕妇中，均取得较好的疗效，但病情的控制与糖皮质激素的剂量相关。抗生素尤其是大环内酯类，可以通过抑制嗜中性白细胞活化因子（即IL-8）及其受体或抑制中性粒细胞的迁移来控制中性粒细胞所致的炎症反应。11因此，抗生素是有效治疗IH/ GPPP的药物之一，但临床上不推荐作为一线用药，在初期排除败血症之前或中重度的患者可考虑联合糖皮质激素和/或环孢素A使用。125例患者病情均较重，伴高热，在排除败血症及感染之前，都使用了抗生素，但在热退后或脓液和血培养结果示阴性后予以停用。在抗生素使用过程中，我们发现抗生素的使用与热型无直接的关系。两例患者开始时使用了IVIG治疗，但效果均欠佳，在加用糖皮质激素或益赛普后才取得明显疗效。另一例，先用益赛普+抗生素治疗，病情难以控制，加用IVIG后仍不见效，产后加用环孢素A后才得以控制。因此，根据病情以及是否继续妊娠、有无银屑病史、患者的意愿选择个性化治疗方案，并根据患者对治疗方案的反应作出及时的调整很重要。治疗的过程中对孕妇进行适当的心理疏导，缓解焦虑情绪，增强战胜疾病的信心，同时加强对症支持治疗，严密监测胎儿的生长发育情况、孕妇的肝肾功能，并需与产科保持良好的合作关系，一旦出现先兆流产迹象，产科需要及时介入保胎，或适时终止妊娠。

1 Oumeish OY，Parish JL.Impetigo herpetiformis.Clin Dermatol，2006，24：101-104.

2 Kawamura A，Kinoshita MT，Suzuki H.Generalized pustular psoriasis with hypoparathyroi-dism.Eur J Dermatol，1999，9（7）：574-576.

3赵辨.中国临床皮肤病学.南京：江苏科学技术出版社，2009. 1014.

4 JamesWD，Berger TG，Elston DM.徐世正，主译.安德鲁斯临床皮肤病学.10版.北京：科学出版社，2008.490-491.

5Robinson A，Van Voorhees AS，Hsu S，etal.Treatmentof pustular psoriasis：from themedical board of the national psoriasis foundation.JAm Acad Dermatol，2012，67（2）：279-288.

6 Umezawa Y，Ozawa A，Kawasima T，et al.Therapeutic guidelines for the treatment of generalized pustular psoriasis（GPP）based on a proposed classification of disease severity.Arch Dermatol Res，2003，295（suppl 1）：S43-S54.

7 American Academy of Dermatology Work Group，Menter A，Korman NJ，et al.Guidelines of care for themanagement of psoriasis and psoriatic arthritis：section 6.Guidelines of care for the treatmentof psoriasis and psoriatic arthritis：case-based presentations and evidence-based conclusions.JAm Acad Dermatol，2011，65（1）：137-174.

8 Pathirana D，Ormerod AD，Saiag P，et al.European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris.JEur Acad Dermatol Venereol，2009，23（Suppl 2）：1-70.

9 Chambers CD，Johnson DL.Emerging data on the use of anti-Tumor necrosis factor-alphamedications in pregnancy.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2012，94（8）：607-611.

10雷山川，吴音，胡平阳，等.妊娠期疱疹样脓疱病7例治疗分析.中华皮肤科杂志，2011，44（8）：601-602.

11 Tintinger GR，Anderson R，Feldman C.Pharmacological approaches to regulate neutrophil activity.Semin Immunopathol，2013，35（4）：395-409.

12 Luan L，Han S，Zhang Z，et al.Personal treatment experience for severe generalized pustular psoriasis of pregnancy：two case reports.Dermatologic Therapy，2014，27（3）：174-177.

（收稿：2015-04-15 修回：2015-07-29）

·临床研究·

Clinical analysis of 5 pregnants w ith im petigo herpetiform is

LU Gui-qing，BIZhi-gang，KANG Li，et al.Department ofDermatology，BenQMedical Center，Nanjing Medical University，Nanjing，210019

The data of5 pregnantswith impetigo herpetiformis（IH）were analyzed retrospectively.A ll the patients presented with widespread erythema，some of which were covered with pustules sized from needle point tomung bean.All patients had generalmalaise，fever and chill.Three cases had a history of psoriasis. Laboratory evaluation revealed hypocalcemia，and increased leukocytosis and neutrophilia.One patient who asked to end the pregnancy was treated withmethotrexate（MTX）and retinoid.The other four were treated with antibiotics combined with glucocorticosteroid or intravenous immunoglobulin or recombinanthuman tumor necrosis factor-αreceptor II：IgG Fc fusion protein.All patients got improved and newborns were health.

impetigo herpetiformis；recombinant human tumor necrosis factor-αreceptor II：IgG Fc fusion protein for injection；intravenous immunoglobulin

南京医科大学附属南京明基医院皮肤科，南京，210019