他汀类药物治疗糖尿病心肌病微血管病变的研究进展

吴献贤 秦 玮 张 勇

哈尔滨医科大学药理学教研室，黑龙江哈尔滨 150086

他汀类药物治疗糖尿病心肌病微血管病变的研究进展

吴献贤 秦 玮 张 勇▲

哈尔滨医科大学药理学教研室，黑龙江哈尔滨 150086

糖尿病心肌病是独立于高血压和冠状动脉疾病的一类心脏功能异常病变，其发病机制并不十分清楚，糖脂代谢紊乱、氧化应激、细胞凋亡、微血管病变等都在其中发挥着重要作用。作为糖尿病的慢性并发症之一，微血管病变能够引起心肌缺血、缺氧，心肌细胞凋亡，心肌纤维化等心功能障碍，进而导致心肌肥厚和心衰的发生。微血管病变与心肌病变的发生具有直接关系，控制和改善微血管病变有利于糖尿病心肌病的治疗。他汀类药物是目前经典的降血脂药物，而且在降低糖尿病患者的心血管事件发生率方面也起着积极作用。本文就微血管病变在糖尿病心肌病中的作用机制及他汀类药物对微血管病变的防治作用做一概述，为糖尿病心肌病的治疗提供新的依据。

糖尿病心肌病；微血管病变；他汀类药物

微血管是由小动脉、毛细血管和小静脉组成，作为心血管系统最小的功能单位，它在结构和细胞组成上都和大血管有很大的不同。与大血管向身体各个器官供应血液相比，微血管的特殊作用在于调节血压和提供营养物质。和血管舒张相比，血管收缩并非血管生理和药理方面的研究重点，但是血管收缩在微循环中起着一定的调节作用，主要体现在微血管前运动、微动脉反射和肌源性反应[1]。在糖尿病患者中，微血管病变的主要特征就是毛细血管基底膜的增厚，这种增厚能够改变血管的功能，直接导致高血压的发生，减弱伤口愈合能力，造成组织缺氧等。糖尿病的四大并发症肾脏病变、视网膜病变、神经病变和心肌病变的发生都和微血管病变密切相关。Rubler等[2]于1972年首次发现糖尿病心肌病，后由Hamby等通过进一步研究首次提出糖尿病心肌病的概念[3]。他汀类药物是目前使用最广泛最基本的调脂药物，其在糖尿病心血管并发症中的预防作用也得到了越来越多的关注。虽然他汀类药物对心血管病变的保护作用主要归结于其降脂功能，但更多的研究表明[4-7]除降血脂外，他汀类药物具有抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、改善内皮细胞功能、稳定动脉粥样硬化斑块、抗心律失常等多效性。

1 糖尿病心肌病

糖尿病在心肌病是在心脏微血管病变、心肌代谢紊乱、心肌纤维化等基础上引起心肌结构和功能异常，早期主要表现为舒张功能障碍，晚期则有可能引起心律失常和心衰等致死性疾病。糖尿病心肌病虽然较常发生，但在无症状的患者中这种病理过程却不容易被发现。糖尿病心肌病是糖尿病最严重的并发症之一，它是一种独立的特异性心肌病变，虽表现为心肌肥厚和心肌纤维化，但并非由高血压、冠心病和心脏瓣膜病所引起[8]。一直以来糖尿病引起的大血管病变是导致糖尿病心肌病的主要原因，但是越来越多的研究表明微血管病变也能够影响心脏的结构及功能，有研究发现在糖尿病患者中，心脏出现微循环障碍的现象，主要表现为毛细血管增生、变厚，微血管瘤形成，微血管痉挛[9-10]。这些均可导致心肌慢性缺血和局部心肌细胞坏死，从而引起心肌纤维化和心功能不全，心肌缺血的原因可能是在病理性重塑过程中血管增生代偿性不足。由此可见微血管病变在糖尿病引起的心肌病中发挥着重要的作用。

2 微血管病变在糖尿病心肌病中的作用机制

2.1 能量代谢紊乱

糖尿病是由于胰岛素缺乏或胰岛素抵抗引起的以高血糖为主要表现的慢性代谢性疾病。正常情况下胰岛素能调节碳水化合物和脂类代谢，维持细胞稳态，但胰岛素分泌异常或分泌功能障碍时将会对心肌和平滑肌组织产生广泛性的损伤，包括血管活性激素分泌失衡，血管平滑肌代谢紊乱和内皮损伤。这些病理变化会导致心脏动脉和毛细血管基底膜变厚，从而引发心肌纤维化并导致血流减少。此外，胰岛素可通过PI3K-Akt信号途径诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达[11]，糖尿病中该信号途径受损导致VEGF表达下降，VEGF的下调和毛细血管密度的减少、内皮细胞的凋亡及间质纤维化密切相关[12]。

高血糖症在促进大血管病变的同时对微血管病变的发生和发展也起着很大的促进作用，微血管是高血糖作用的直接靶点，微血管损伤能导致并加剧糖尿病并发症的产生。通过降血糖的方法来干预和治疗大血管病变的结果并不理想，但是严格的血糖控制对微血管病变起到了一定的限制作用。目前相关实验已经证明严格控制高血糖能够减少微血管并发症的发生和发展[13]。另有研究表明，糖尿病微血管并发症不仅和血糖整体水平有关，还和血糖的波动幅度相关，控制血糖的波动幅度也可以在一定程度上控制微血管并发症的发生和发展[14]。

除了高血糖之外，糖尿病患者的另一大典型改变为高血脂。脂肪酸和葡萄糖是心肌主要的两大能源物质，葡萄糖利用障碍时，心肌细胞转向为利用脂肪从而造成心肌损伤。研究发现在健康人群中，心肌细胞正常的收缩和舒张功能都有赖于葡萄糖的有氧氧化，但在糖尿病状态下，心肌对葡萄糖的摄取明显降低，心肌供能几乎完全依赖于脂肪酸的氧化。游离脂肪酸的沉积对心脏的结构和功能造成了很大的损害，游离脂肪酸在心肌病发病机制中的重要作用有可能是激活NF-kB介导的炎性过程，继而诱导了单核巨噬细胞的激活，增加了心脏小动脉和毛细血管的厚度从而促进了微血管病变的发生和发展。研究表明在慢性糖尿病患者中通过代谢性干预减弱游离脂肪酸的氧化增加葡萄糖的利用可对心脏功能起到改善作用[15]。孔全[16]在研究中对2型糖尿病患者的血糖、血脂和血压进行了严格控制，结果发现这些干预性治疗延缓了糖尿病患者中微血管病变的进展情况。综上可见，能量代谢紊乱在微血管病变的发生和发展中起着始动性作用。

2.2 内皮功能障碍

内皮细胞作为血管的内层屏障能够把循环血液和血管的平滑肌细胞区分开来，在保持心血管稳态方面起着重要作用。正常情况下内皮细胞能产生适量的血管收缩因子和舒张因子来维持血管的固有结构和功能，但在糖尿病状态下，持续高水平的血糖可引起内皮细胞功能紊乱，导致血管通透性增加、白细胞向内皮细胞的粘附增多，进而导致微血管并发症的发生和发展[17-18]，改变糖尿病中的代谢紊乱可以恢复内皮细胞的正常功能。在糖尿病心肌病的发生和发展过程中，高血糖诱导的内皮功能障碍和损伤是通过氧化应激和细胞信号途径实现的，其中蛋白激酶C（PKC）和NF-kB的激活是诱发微血管病变发生的重要调控通路。

晚期糖基化终产物（advanced glycation end product，AGEs）是葡萄糖及其它还原糖与蛋白质、脂类以及核酸经非酶促糖基化反应后的终末产物。AGEs在糖尿病引起的微血管和大血管并发症中都起着重要的作用，微血管病变和AGEs之间的关系已经在糖尿病肾病和肾小球硬化症中被证实，AGEs和内皮细胞表面的AGEs受体（AGER）进行结合，诱导细胞粘附分子、组织因子、细胞因子和单核细胞趋化蛋白的表达，增加内皮细胞对大分子的通透性[19-20]。AGEs导致内皮细胞功能紊乱的主要作用机制包括增加活性氧自由基（ROS）的产生、激活炎症相关信号通路、促进NO的降解、增加内皮素1（ET-1）的含量等[21-22]。AGEs的功能有细胞内效应和细胞外效应，细胞外效应主要是参与细胞外基质的形成，改变基质组成，增加基质的坚硬性。细胞内效应主要是干扰血管细胞内相关信号通路，激活内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞，促进血管相关病变的发生。由此可见糖尿病中微血管病变和AGEs的聚集及其导致的内皮功能障碍密切相关，减少AGEs的产生或者抑制其与AGER的结合可能为糖尿病心肌病中微血管并发症的治疗提供新的思路。

2.3 氧化应激水平增加

氧化应激水平的增加是糖尿病心肌病中的一大标志性事件，研究发现在糖尿病患者或糖尿病动物的血管系统中，和氧化应激有关的蛋白、脂类及DNA标志物的表达明显增加[23-25]，ROS的产生是细胞对高水平葡萄糖应答的直接结果，高血糖对冠状微血管内皮细胞的损害作用表现为促氧化酶类活性增加，抗氧化剂谷胱甘肽的产生减少，从而导致氧化应激水平增加。此外高血糖、高血脂、胰岛素抵抗等代谢紊乱引起内皮细胞线粒体超氧化物的产生过剩，继而激活五种和糖尿病微血管并发症相关的途径，即糖基化终末产物（AGEs）的形成增加、糖基化终末产物受体（RAGE）的表达增加、多元醇途径、己糖胺途径和蛋白激酶的激活，最终导致细胞内活性氧类物质（ROS）的产生增加[26]。氧化应激是糖尿病并发症发生的共同基础，PKC通路的激活在氧化应激的过程中起着重要的作用，研究表明在STZ诱导的糖尿病大鼠中给予PKCβ的选择性抑制剂后，其氧化应激水平明显减弱，左心肥厚和心脏功能失调得到明显的改善[27]。正常情况下，人体内的氧化应激水平和抗氧化应激处在动态的平衡之中，但在糖尿病状态下，这种平衡被打破。兰丽珍等[28]对106例糖尿病患者进行研究，结果发现餐后血糖波动能够触发氧化应激的产生，加重微血管病变的发生和发展。

除了以上相关的机制外，糖尿病引起的心肌病变过程中神经体液系统的激活也会促进微血管病变的发生，高血糖会引发肾素-血管紧张素系统活化，合成血管紧张素Ⅱ（AT-Ⅱ）[29-30]，进而在NADH/NADPH氧化酶的帮助下合成ROS[31]。研究发现慢性糖尿病会增加去甲肾上腺素的摄取和释放，导致心脏去甲肾上腺素含量上升，从而兴奋交感神经[32]。儿茶酚胺分泌过多，会促使氧自由基以及胺色素、氨基孕激素等儿茶酚胺氧化产物的形成。这些变化会导致血管平滑肌内的钙超载，诱发微血管病变、心肌缺血以及心功能紊乱。血管紧张素Ⅱ在诱导平滑肌细胞内钙超载的同时能够激活血管紧张素1型受体（AT1），促使心肌成纤维细胞产生并分泌转化生长因子（TGFβ1），刺激心肌成纤维细胞增殖，引起胶原分泌的增多，导致心肌间质及血管周围纤维化，心室肌僵硬而影响舒张功能，从而导致糖尿病心肌病的发生。

3 他汀类药物对心肌微血管病变的治疗作用

心肌微血管病变是导致糖尿病心肌病的主要原因之一，因此如何针对性选择关键的分子靶点，改善由微血管病变引起的损伤是治疗糖尿病心肌病的关键所在。有研究表明，GLP-1可改善糖尿病心肌微血管内皮细胞完整性和通透性对心肌微血管病变起到保护作用[33]。中药大明胶囊能够改善糖尿病大鼠中高血糖高血脂的状态[34]，对糖尿病心肌病的发生有预防作用，但尚未有研究表明其和心肌微血管病变之间的关系。复方丹参丸可调整毛细血管通透性，通过扩张微血管和增加毛细血管床的开放而降低血管内压，对糖尿病微血管并发症的发生有确切的疗效[35]，但是它对糖尿病心肌微血管病变的治疗作用也有待进一步研究。

他汀类药物（statins）是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是治疗高胆固醇血症的首选药物，目前广泛应用于临床。他汀类药物的基本作用机制是对HMG-CoA产生竞争性抑制，减少细胞内胆固醇合成，反馈性增加细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的数量和活性、使血清胆固醇清除增加、总胆固醇水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。尽管血清胆固醇的水平和很多心血管疾病的发生有着密切的联系，但是他汀类药物对心血管的保护作用并不仅是由于它们的降脂功能。

他汀类药物对糖尿病及其并发症的治疗起着积极的作用，他汀类可通过激活AKT和PI3K信号通路刺激葡萄糖转运体GLUT4的表达，增强细胞对葡萄糖的摄取，改善血糖水平。罗伐他汀可抑制TGF-β1的表达缓解糖尿病心肌病中的心肌纤维化现象[36]。阿托伐他汀可通过降低ACE（血管紧张素酶）/ACE2(血管紧张素酶2)的比例减弱糖尿病大鼠中心肌的不良重构[37]。此外研究表明他汀类药物可改善内皮细胞的功能、增加动脉粥样硬化斑块的稳定性，减少氧化应激反应、抵抗炎症物质的产生[38-40]，从而降低微血管并发症的形成。

他汀类药物在改善血管内皮功能方面起着良好的作用[41-42]，其作用机制主要是通过上调eNOS的表达增加NO的生物合成和有效利用度，从而对内皮起到保护作用，他汀类药物也可提高循环中内皮祖细胞（EPCs）的水平，加速其向内皮损伤部位的迁移，促进损伤内皮的修复。研究表明用雷帕霉素处理24h的心肌微血管内皮细胞，其增殖和迁移能力受到抑制，NO释放减少，凋亡细胞及活性氧类物质的产生增加。但是在用雷帕霉素诱导之前，用辛伐他汀（simvastatin）处理过的心肌血管内皮细胞，上述现象则得到明显的改善[43]。这表明在心肌微血管内皮细胞（CMECs）中，他汀类药物可保护内皮细胞的功能，促进微血管生成，对微血管病变起到一定的防治作用。

除改善血管内皮功能外，他汀类药物可减弱糖尿病引起的氧化应激。Takuya Shida对STZ诱导的糖尿病大鼠给予辛伐他汀进行处理，结果显示，辛伐他汀不仅可以改变糖尿病大鼠的左心功能，而且能够减弱心肌氧化性损伤，增加心脏毛细血管密度[44]。NF-kB是一种核转录因子，通过调控和微血管病变相关的细胞因子和信号通过而影响微血管病变的发生，于晓静等[45]对糖尿病大鼠进行研究并采用阿托伐他汀进行干预，结果表明在糖尿病组心肌细胞中NF-kB表达增加，在给予阿托伐他汀干预后其表达又明显下降。可见阿托伐他汀在减轻微血管病变器官的炎症方面确实起着积极的作用。

此外临床研究资料显示他汀类药物具有明显的抗炎作用，其作用机制包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间粘附分子及金属蛋白酶的表达等，其中减少巨噬细胞和白细胞介素-6（IL-6）合成是主要机制。他汀类药物可明显上调过氧化物酶体增殖物受体（PPAR-α），从而抑制促炎性细胞因子白介素1（IL-1），白介素6（lL-6），环氧酶2（cyclooxygenase-2）的表达。研究表明在糖尿病患者中，阿托伐他汀可通过降低CRP的水平改变内皮依赖性血管舒张功能[46-47]，普伐他汀也有类似的作用，Bustos对兔动脉粥样硬化进行研究，结果发现阿托伐他汀可减少血脂水平和斑块面积，且在阿托伐他汀处理组中巨噬细胞浸润现象几乎被全部抑制，NK-kB的表达明显降低[48]，这说明他汀类药物在降血脂的同时确实起着独立的抗炎作用。

综上所述，他汀类药物可通过改善内皮细胞功能，抑制炎症反应，减弱氧化应激水平等对糖尿病心肌病的微血管病变起到积极的治疗作用，进而预防糖尿病心肌病的发生和发展。他汀类药物对心血管的保护作用不再只局限于其降血脂功能，越来越多的研究阐明了他汀类药物对糖尿病心肌病的多重保护机制，随着研究的进一步深入，他汀类药物发生作用的机制将进一步明确，其在糖尿病微血管病变和糖尿病心肌病方面的应用会得到进一步拓展，他汀类药物前景无限。

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Effects of statins intervention on microangiopathy of diabetic cardiomyopathy

WU Xianxian QIN Wei ZHANG Yong
Department of Pharmacology,Harbin Medical University,Harbin 150086,China

Diabetic cardiomyopathy is identified as cardiac dysfunction independently of hypertension and coronary artery disease.The mechanism of diabetic cardiomyopathy is complex,of which energy metabolic dysfunction,oxidative stress,cell apoptosis and microangiopathy play important roles.As a chronic complication of diabetes,microangiopathy can result in abnormal cardiac performance such as cardiac ischemia,hypoxia,cardiac fibrosis and so on.Thus it contributes to the occurrence of hypertrophy and heart failure.So control and amelioration of microangiopathy has potential clinical significance on the prevention and treatment of diabetic cardiomyopathy.Statins is one of the most classic and effective cholesterol-lowering drugs,besides the effect on serum lipid,Statins have certain prevention and cure function for cardiovascular disease.In this paper,we discuss the mechanism of microangiopathy in diabetic cardiomyopathy and statins for prevention of microangiopathy,which provides a new basis for the treatment of diabetic cardiomyopathy.

Diabetic cardiomyopathy;Microangiopathy;Statins

R285

A

2095-0616（2015）07-29-06

2015-01-11）

国家自然科学基金资助项目（81270042）。▲