微生态制剂及其临床应用研究进展

黄 灿 ，程 晟，沈 素(首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050)

微生态制剂，也称为微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和生长促进物质所制成的制剂，通过酶作用、抗菌、黏附定植及生物屏障等作用调整和保持微生态平衡，改善宿主的健康状态［1］。由于与微生物菌群失调相关的疾病越来越多地出现，所以调节机体正常菌群平衡的微生态制剂开始受到更大关注。

1 微生态制剂临床应用简介

在医药领域中广泛应用的微生态制剂有益生菌、益生元和合生元3 类［1］。目前，临床所用的微生态制剂大多为益生菌制剂。益生菌指能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活菌或和死菌组成的微生态制剂。常见益生菌包括:双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌、枯草杆菌、地衣芽孢杆菌、酪酸菌、肠球菌，嗜热链球菌等。现有微生态制剂除乳酸菌素片和嗜酸乳杆菌散是灭活制剂外，大部分为不同益生菌的活菌制剂。

微生态制剂在临床应用时应根据患者的临床特点和每一种微生态制剂的生物学特性来选择药物。如要尽快建立一个肠道的正常菌群，宜用口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊等多菌种制剂，不同细菌分别定植在肠道的不同部位，以不同的速度进行繁殖，其作用快而持久。又如小儿腹泻或消化不良，则宜选用多维乳酸菌散，因为其既能调整肠道菌群、助消化，又能提供多种维生素和微量元素。地衣芽孢杆菌能加速形成低氧的肠道环境，促进有益菌生长，抑制有害菌，特别适用于伪膜性肠炎或肠道真菌感染。

2 微生态制剂的临床应用研究进展

研究表明，微生态制剂的主要作用可概括为“保护、免疫、抑菌、平衡、营养、抗肿瘤、保护肝脏、降低血糖等”［2-3］。微生态制剂在临床经常应用于治疗感染性腹泻、便秘、阴道菌群失调等疾病;随着研究逐渐深入，在以下疾病中的应用也越来越广泛。

2.1 预防抗生素相关性腹泻

抗生素的使用会破坏人体胃肠道内正常的菌群及其分布，导致菌群失调，当肠道内的球/杆菌比例失调时，就会引起以腹泻为主的临床症状，尤其是现今抗生素滥用的时代，预防抗生素相关性腹泻就显得尤其重要。使用微生态制剂是目前预防抗生素相关性腹泻的方法之一，马春英、姚晶晶［4］对酪酸梭菌活菌预防抗生素相关性腹泻的临床疗效进行了研究，将101 例肺炎患者分为两组，其中对照组53 例患者给予抗菌药以及对症治疗，预防组48 例患者在此基础上加服酪酸梭菌活菌，观察两组患者出现腹泻情况、大便性状恢复正常时间及伴随症状发生情况。结果预防组患儿腹泻发生率明显低于对照组(分别为12.5%、39.6%，P＜0.05)，且腹泻发生时间明显晚于对照组，伴随症状发生率也明显低于对照组，表明微生态制剂在预防抗生素相关性腹泻的效果显著。从现有的临床证据来看，微生态制剂可降低抗生素相关性腹泻的发生率［4］，但仍需大样本的随机双盲对照试验来进一步验证和支持［5］。

2.2 肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)

IBS 是一种多因素的胃肠道病症，常伴有腹痛和结肠功能紊乱，其特征是无感染或炎症的存在，可能的病因包括肠动力、生理心理改变以及结肠发酵不良等。IBS 患者50%～60%存在肠道菌群失调。益生菌制剂可使IBS 患者肠道乳酸杆菌、双歧杆菌显著增加，粪便pH 值显著下降，症状明显缓解，小肠菌群经过生长试验转阴率达50%以上［6］。肖清华、兰康华［7］研究了益生菌治疗肠易激综合征的临床疗效。选取肠易激综合征患者80 例，分成对照组与观察组各40 例。对照组给予对症治疗以及通便治疗，观察组在对照组基础上采用益生菌治疗，观察两组患者的临床疗效。结果观察组患者的有效率明显优于对照组(分别为97.5%、60.0%，P＜0.05)，表明益生菌治疗肠易激综合征患者临床效果明显。2013 年10 月欧洲初级保健胃肠病学会发布的《益生菌治疗下消化道病症的指南》也认为，特定的益生菌有助于肠易激综合征的缓解，但在便秘、排气、旅行者腹泻等其他适应证的使用尚待进一步研究［8］。

2.3 炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)

IBD 是一种病因和发病机制尚不明确的胃肠道慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。这2 种疾病可能与肠道微生态菌群紊乱有关。许多研究显示除了环境和遗传因素之外，肠道内菌群尤其是共生菌群与宿主肠道黏膜免疫防御反应之间的动态平衡失调在IBD 的发病中起重要作用。施洪刚［9］对炎症性肠病患者采取益生菌进行治疗，观察临床疗效。选取45 例炎症性肠病患者，随机分为A、B 两组，A组采取柳氮磺胺吡啶治疗，B 组采取柳氮磺胺吡啶联合益生菌治疗，对比两组的临床疗效。结果B 组总有效率显著大于A组，其不良反应发生率显著低于A 组，差异存在统计学意义(P＜0.05)。证实炎症性肠病患者采取益生菌进行治疗，临床疗效显著，不良反应发生率低。微生态制剂能有效地调节肠道菌群失衡，改善微生态环境，增强肠黏膜屏障功能，减少消化道感染，给炎症性肠病等疾病的治疗开拓了广阔的前景，但是也应看到，微生态制剂在对炎症性肠病的治疗方面尚未得到系统、科学的理论论证，对克罗恩病的治疗效果不确切等，还有待进一步深入研究［10］。

2.4 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染

Hp 感染是导致慢性胃炎、胃溃疡的主要因素，是导致胃癌的危险因素，抗生素治疗Hp 感染有效率达90%。近几年，随着微生态学的兴起，微生态制剂为Hp 感染的治疗提供了新的思路，其在治疗Hp 感染的相关疾病中的临床疗效已有不少报道。王丽［11］研究了微生态制剂的四联疗法与标准四联疗法治疗顽固性幽门螺杆菌(Hp)感染的临床疗效和安全性。将80 例Hp 感染患者分为观察组和对照组各40 例。对照组采用标准四联疗法，观察组采用含微生态制剂的四联疗法，两组均治疗14 d，并观察不良反应的发生情况。1 个月后复查胃镜、行快速尿素酶(Urease)试验和14C 呼气试验，对比两组的Hp根除情况。结果观察组和对照组的Hp 根除率相同，均为92.5%，而观察组的不良反应发生率明显低于对照组(分别为5.0%、15.0%，P＜0.05)，表明含有微生态制剂的四联疗法根治Hp 感染疗效与标准四联疗法相当，但其不良反应更少。

2.5 乙型肝炎肝硬化

许多研究表明，肝硬化时小肠黏膜屏障功能受损以及肠道菌群失调均为引起内毒素血症的重要原因。张世睿［12］对阿德福韦酯联合微生态制剂治疗乙型肝炎肝硬化的效果进行了研究，以186 例乙型肝炎肝硬化患者为研究对象，对照组(93 例)在保肝基础上配合阿德福韦酯治疗，观察组(93 例)在保肝基础上联合阿德福韦酯、微生态制剂治疗，比较两组的临床疗效。结果观察组乙型肝炎病毒转阴率高于对照组(分别为73.12%、59.14%，P＜0.05)，而胃肠道反应发生率观察组却明显低于对照组(分别为4.3%、12.9%，P＜0.05)，表明阿德福韦酯联合微生态制剂可以明显提高抗病毒的治疗效果，改善肝功能，并减少胃肠道不良反应。

2.6 预防新生儿坏死性小肠结肠炎

新生儿坏死性小肠结肠炎是新生儿期最常见的获得性胃肠道疾病，主要发生于早产儿，尤其是极低出生体重儿和超低出生体重儿。近年来，随着新生儿重症监护及治疗水平的不断提高，低出生体重儿的存活率大大提高，但新生儿坏死性小肠结肠炎仍然是新生儿重症监护病房的常见疾病和早产儿死亡的主要原因之一。近年来的研究证实，肠道微生态制剂能够定植于肠道黏膜形成生物屏障，维持肠道微生物菌群的平衡，促进肠上皮细胞分泌IgA，抑制炎症因子的表达，减少过度的细胞凋亡，预防其发生。Al-Faleh 与Anabrees［13］进行的系统综述纳入了24 个单用乳酸菌或联用双歧杆菌预防早产儿新生儿坏死性小肠结肠炎的临床试验，结果表明微生态制剂可以降低新生儿严重坏死性小肠结肠炎的发生率和死亡率(RR0.43)，且安全性高。

2.7 结肠癌辅助用药

结肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤。临床试验证实，微生态制剂在肠道癌症发生过程中起到了保护作用。398 例接受结肠肿瘤切除的患者，每天坚持口服干酪乳杆菌，2～4 年后其结肠癌发病率明显下降［14］。杨丽、周军［15］研究了微生态制剂在结肠癌根治术前肠道准备中的应用效果，将180 例结肠癌根治术患者随机分为对照组和观察组各90 例，对照组按照传统方法进行肠道准备，观察组给予免疫微生态营养。比较两组患者肠道菌群数目、术后恢复情况及免疫功能指标。结果术后第7 天，观察组患者双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌数目高于对照组，大肠杆菌、葡萄球菌、酵母菌数目低于对照组(P＜0.05);观察组患者术后肛门排气时间、进流质食时间、卧床时间以及住院时间均短于对照组(P＜0.05);观察组IgG、IgM、IgA 水平高于对照组(P＜0.05)，证实应用肠道微生态制剂进行肠道准备有助于增加益生菌、控制致病菌，促进机体功能和免疫功能恢复，在结肠癌根治术中具有积极的应用价值。

3 展望

微生态制剂在调节人体微生态平衡、保持肠道菌群平衡、防止感染、提高机体免疫力等方面发挥重要作用，其在临床上的疗效也逐渐得到了肯定，且不良反应小、安全性高。随着对微生态制剂的作用机制、临床应用、产品开发等方面深入研究，其应用也会日益广泛。

［1］ 刘东红.微生态制剂的进展与临床应用评价［J］.中国医院用药评临床消化病杂志评价与分析，2006，6(3):139-141.

［2］ Scarpellini E，Cazzato A，Lauritano C，et al. Probiotics:which and when［J］.Dig Dis，2008，26(2):175-182.

［3］ Saavedra JM. Clinical application of probiotic agents［J］.Am J Clin Nutr，2001，73(Suppl):1147S.

［4］ 马春英，姚晶晶. 宝乐安预防抗生素相关性腹泻的临床疗效［J］.中国微生态学杂志，2015，27(2):178-181.

［5］ 杨立强，史天陆.微生态制剂的临床应用进展与评价［J］. 中国医药指南，2011，9(24):224-227.

［6］ 张厚德，曾忠铭.小肠细菌过生长综合征与肠易激综合征关系研究［J］.中国微生态学杂志，2001，13(4):208-209.

［7］ 肖清华，兰康华.益生菌治疗肠易激综合征40 例临床观察［J］.中国民族民间医药，2014，23(23):74.

［8］ 李璟，王蔚虹. 2013 年欧洲益生菌治疗下消化道病症指南解读［J］.临床药物治疗杂志，2015，13(1):1-4.

［9］ 施洪刚.益生菌在炎症性肠病临床治疗中的应用探讨［J］.中国处方药，2014，12(8):107.

［10］ 杨凤英，鲁鹏，蓝晓慧，等. 益生菌在炎症性肠病治疗中的研究进展［J］.中国微生态学杂志，2014，26(6):735-739.

［11］ 王丽. 肠道微生态制剂的药理分析与辅助治疗顽固性Hp感染的用药安全性探讨［J］.中国现代药物应用，2015，9(2):1-3.

［12］ 张世睿.阿德福韦酯联合微生态制剂治疗乙肝肝硬化的临床疗效［J］.北方药学，2015，12(1):79-80.

［13］ Al-Faleh K，Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants［J］.Evid Based Child Health，2014，9(3):584-671.

［14］ Ishikawa H，Akedo I，Otani T，et al. Randomized trial of dietary fiber and Lactobacillus casei administration for prevention of colorectaltumors［J］. Int J Cancer，2005，116(5):762-767

［15］ 杨丽，周军.肠道微生态制剂在结肠癌根治术前肠道准备中的应用［J］.齐鲁护理杂志，2014，20(6):13-15.