1例瑞舒伐他汀钙致肌酸激酶升高的病例分析

朱春梅，谢小云，宋洪涛，赖国祥，郑溢声

（31.南京军区福州总医院第一附属医院药学科，福建 莆田 351100；2.南京军区福州总医院药学科，福建 福州 350025；3.南京军区福州总医院呼吸与危重症医学科，福建 福州 350025）

·案例分析·

1例瑞舒伐他汀钙致肌酸激酶升高的病例分析

朱春梅1，谢小云2，宋洪涛2，赖国祥3，郑溢声

（31.南京军区福州总医院第一附属医院药学科，福建 莆田 351100；2.南京军区福州总医院药学科，福建 福州 350025；3.南京军区福州总医院呼吸与危重症医学科，福建 福州 350025）

1例69岁男性患者，因反复咳嗽、咳痰3周入院，既往有颈动脉硬化症病史，入院前及入院后第2天查肌酸激酶均正常，7 d后复查发现肌酸激酶异常升高。临床药师从患者的身体状况、药品不良反应、药物相互作用等方面分析肌酸激酶升高的可能原因，考虑因瑞舒伐他汀钙合并用药引起的可能性较大，建议医生立即停用瑞舒伐他汀钙，并嘱患者多饮水以促进药物的排出。3 d后复查提示肌酸激酶恢复到正常值。

瑞舒伐他汀钙；肌酸激酶；合并用药；临床药师；药品不良反应

1 临床资料

患者，男性，69岁，以“反复咳嗽、咳痰3周”为主诉于2013年6月25日入院。既往有高血压3年，口服缬沙坦氨氯地平治疗；前列腺增生2年，口服非那雄胺治疗；颈动脉硬化症病史2年，口服瑞舒伐他汀钙治疗，否认药物、食物过敏史。查体：T 36.8 ℃，P 78次·min-1，R 18次·min-1，BP 155/81 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），呼吸运动正常，肋间隙变宽，语颤两侧减弱。叩诊过清音，呼吸规整，右下肺可闻及少量啰音，心脏查体无异常。2013年6月25日，胸部CT示：1）右肺多发斑片影，考虑炎症；2）两肺气肿伴肺大泡形成。此次以社区获得性肺炎收住入院。入院后根据社区获得性肺炎的病原体流行病学分布给予左氧氟沙星注射液400 mg·d-1经验性抗感染治疗，余根据患者病情给予缬沙坦氨氯地平片（1片，qd）、非那雄胺片（5 mg·d-1）、泮托拉唑钠肠溶胶囊（40 mg·d-1）、盐酸氨溴索注射液（90 mg·d-1）、瑞舒伐他汀钙片（可定，AstraZeneca UK Limited，10 mg，批号不详，10 mg·d-1）。入院后第2天查生化示：肌酸激酶129 U·L-1、CK-MB 6 U·L-1、低密度脂蛋白胆固醇3.18 mmol·L-1、脂蛋白a 534 mg·L-1、K+3.3 mmol·L-1。患者入院后咳嗽、咳痰症状有所好转，诉乏力，食欲减退，余无不适主诉。期间加用氯化钾缓释片。治疗7 d后复查生化示：肌酸激酶2053 U·L-1、CK-MB 12 U·L-1、低密度脂蛋白胆固醇2.35 mmol·L-1、脂蛋白a 367 mg·L-1、K+4.1 mmol·L-1。临床药师分析患者肌酸激酶异常升高可能是瑞舒伐他汀钙片所致，考虑患者肺炎治疗疗程未满，遂建议医生立即停用瑞舒伐他汀钙并复查肝功能，医生采纳，予停用瑞舒伐他汀钙片，并嘱患者多喝水。3 d后复查生化示：肌酸激酶187 U·L-1、CK-MB 8 U·L-1、低密度脂蛋白胆固醇2.66 mmol·L-1、脂蛋白a 501 mg·L-1、K+3.5 mmol·L-1。住院期间未再使用瑞舒伐他汀钙。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者在入院治疗后，除增加左氧氟沙星、泮托拉唑、氨溴索和氯化钾治疗外，余药物与入院前无变化。治疗7 d后肌酸激酶异常升高，停用瑞舒伐他汀钙，其它药物继续使用，3 d后复查肌酸激酶降至正常。该患者服用的瑞舒伐他汀钙与肌酸激酶异常升高有合理的时间关联性，肌酸激酶升高为该药已知的不良反应，停药后不良反应有所缓解。患者既往一直使用该药未见该不良反应发生，考虑此次ADR的发生与合并用药有关。根据国家ADR中心指定的因果关系评价方法，采用标准化算法Naranjo评定法[1]，评分为4分，判定为可能。

2.2 肌酸激酶升高的常见原因分析

肌酸激酶（CK）又称肌酸磷酸激酶（CPK），主要存在于骨骼肌和心肌中，其主要功能是为肌肉收缩和运输系统提供能量来源。CK水平可受年龄、性别、种族、地域、运动状态等因素影响，最常见的生理因素是运动所致的血清CK的波动。病理性血清CK升高可见心肌损伤或坏死、各种肌病或肌肉损伤、脑部疾病及脑损伤等。特发性高CK血症，多见于儿童[2]。

该患者治疗期间未诉有胸闷、心悸等心脏不适症状，询问患者也未发现有肌肉损伤和肌病等相关病史，在排除这些因素后高度怀疑肌酸激酶的升高与药物的使用相关。

2.3 药物相关的肌酸激酶升高分析

2.3.1瑞舒伐他汀钙 瑞舒伐他汀钙的安全性和耐受性较好，ADR发生率较低，但在接受各种剂量治疗的患者中也有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解。徐虹[3]报道了1例75岁老年患者使用瑞舒伐他汀致横纹肌溶解；蔡小军等[4]报道了1例瑞舒伐他汀钙合用阿奇霉素引起横纹肌溶解和肝损害的病例；邵兵等[5]报道了1例怀疑瑞舒伐他汀致肌酸激酶升高的病例。从ADR发生的时间相关性上分析，本例患者肌酸激酶的升高由瑞舒伐他汀钙引起的可能性较大。

2.3.2其他药物 左氧氟沙星、缬沙坦氨氯地平、泮托拉唑虽可出现肝功能异常，但都未有肌酸激酶升高的报道。非那雄胺、氨溴索、氯化钾也未见有肝功能异常的报道。

2.4 药物相互作用

该患者院外一直服用瑞舒伐他汀钙，多次查肌酸激酶未见异常，入院后发现肌酸激酶异常升高应高度怀疑是药物相互作用引起。

他汀类药物的耐受性良好，在单独应用时较少出现横纹肌溶解、肝肾损害，仅在合并用药产生相互作用时，不良反应发生率增加[6]。在他汀类药品不良反应中，一半以上是由他汀类药物相互作用所致[7]。理论上来说，所有CYP3A4以及CYP2C9的抑制药以及诱导药都对除普伐他汀外的他汀类药物代谢有影响[8]。瑞舒伐他汀钙是CYP450酶的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低。因此，当这些参与代谢的酶被抑制或被饱和利用时，瑞舒伐他汀钙的原型药物浓度将有所增加。有文献报道瑞舒伐他汀引起横纹肌溶解症的原因可能与CYP2C9酶被饱和利用有关[9]。

经查阅资料发现该患者此次入院增加使用的药物中有两种药物对CYP450酶有影响：1）泮托拉唑钠既是P450酶的底物又是抑制剂，主要作用于同工酶CYP2C19和CYP3A4。它既可以与瑞舒伐他汀钙竞争CYP2C19和CYP3A4酶，也可以通过减少酶的产生而抑制瑞舒伐他汀钙的代谢，使其原型药物浓度增加。2）左氧氟沙星对CYP2D6亚族具有抑制作用，对CYP1A亚族也具有可能的抑制作用。因此，其对CYP2D6和CYP1A亚族的底物的代谢有抑制作用[10]。与瑞舒伐他汀钙合用可引起后者代谢减少，原型药物浓度增加。综上，临床药师高度怀疑本例患者肌酸激酶的升高是因瑞舒伐他汀钙合并对CYP450酶影响的药物引起其血药浓度增加，不良反应也相应增加，遂建议医生立即停用瑞舒伐他汀钙，并嘱患者多饮水促进药物排出。3 d后复查提示肌酸激酶恢复到正常值。

本病例提示临床，在使用瑞舒伐他汀钙期间合并用药可导致肌酸激酶升高发生率增加，应引起重视。目前，没有证据显示短期停用他汀类药物会影响长期降脂疗效[6]。所以，当必须使用某种经CYP450酶代谢的药物时，可暂停他汀类或换用不经CYP450酶代谢的他汀类药物或减少他汀类药物的使用剂量。作为临床药师我们应密切注意患者使用他汀类药物过程中ALT、AST、CK值的变化及患者有无出现肌痛、无力等症状，特别是在与多种药物合并使用时，应及时判断不良反应的发生是否与其相关，并为临床医生提供可靠的意见，以降低患者的用药风险。

[参考文献]

[1] 刘敏，李忠东.实例探讨药物引起SJS或TEN的评分方法—Naranjo评分与ALDEN评分比较[J].中国药物应用与监测，2014，11（4）：247-249.

[2] 汪翼.肌酸激酶升高的临床意义与特发性高肌酸激酶血症[J].中国实用儿科杂志，2009，24（6）：494-496.

[3] 徐虹.瑞舒伐他汀致横纹肌溶解症1例[J].临床合理用药，2013，6（1）：71.

[4] 蔡小军，赵敏，宋惠珠.瑞舒伐他汀钙合用阿奇霉素引起横纹肌溶解和肝损害1例[J].中国医院药学杂志，2013，33（20）：1736-1737.

[5] 邵兵，刘高峰.临床药师对1例疑似瑞舒伐他汀致肌酸激酶升高患者的病例分析[J].药品评价，2013，10（10）：40-42.

[6] 钟雪，张亚同，纪立伟，等.辛伐他汀和阿托伐他汀与CYP3A4酶抑制剂/诱导剂在心内科患者中联用情况调查[J].中国药物应用与监测，2013，10（4）：189-192.

[7] Akoglu H, Yilmaz R, Kirkpantur A, et al. Combined organ failure with combination antihyperlipidemic treatment: a case of hepatic injury and acute renal failure[J]. Ann Pharmacother, 2007, 41(1): 143-147.

[8] 李小丝，杜淑贤，陈林.CYP450介导的他汀类药物相互作用及其药学监护[J].药物流行病学杂志，2014，23（12）：755-758，762.

[9] Gallelli L, Ferraro M, Spagnuolo V, et al. Rosuvastatin-induced rhabdomyolysis probably via CYP2C9 saturation[J]. Drug Metabol Drug Interact, 2009, 24(1): 83-87.

[10] 张沂，王洪武，费宇行，等.美托洛尔在经左氧氟沙星诱导的大鼠肝微粒体P450系统中的代谢特征[J].中国抗生素杂志，2003，28（7）：418-421.

One case of elevated creatine kinase induced by rosuvastatin calcium

ZHU Chun-mei1, XIE Xiao-yun2, SONG Hong-tao2, LAI Guo-xiang3, ZHENG Yi-sheng3
(1. Department of Pharmacy, First Affiliated Hospital of Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Putian 351100, China; 2. Department of Pharmacy, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350025, China; 3. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350025, China)

One 69-year-old male patient was admitted to the hospital with repeatedly cough and expectoration for 3 weeks. The patient had a history of carotid sclerosis. The levels of creatine kinase were normal before and at the second day after admission, but on the seventh day of admission, the abnormally increased creatine kinase was found. Clinical pharmacists analyzed the possible reasons of elevated creatine kinase from the patient's physical condition, drug combination, drug interaction, and adverse drug reaction. Clinical pharmacists considered that the reason was more likely due to the combination use of rosuvastatin calcium with other drugs, suggested stopping rosuvastatin calcium immediately, and told the patient to drink more water. The level of creatine kinase returned to normal 3 days later.

Rosuvastatin calcium; Creatine kinase; Drug combination; Clinical pharmacist; Adverse drug reaction

R972+.6

B

1672 – 8157(2015)06 – 0390 – 03

2015-06-04

2015-09-14）

赖国祥，男，主任医师，研究方向：肺部感染及慢性阻塞性肺疾病。E-mail：laiguoxiang2007@163.com

朱春梅，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：402578227@qq.com