1例肾移植术后股骨头坏死患者的药学监护

范攀越，师 浩，陈文举，梁延春

（解放军150医院药剂科，河南 洛阳 471031）

1例肾移植术后股骨头坏死患者的药学监护

范攀越，师 浩，陈文举，梁延春

（解放军150医院药剂科，河南 洛阳 471031）

1例43岁女性患者，因肾移植术后5个月，双胯部疼痛不适入院。外院查双髋关节MR示：双侧股骨头坏死（右侧较明显），双髋关节退行性变，右髋关节少量积液。入院后给予抗排斥、抗凝等治疗，同时给予中药熏洗、针灸结合热疗等处理。治疗期间，临床药师加强对患者的药学监护，主要包括：免疫抑制剂的使用、监测他汀类与免疫抑制剂的相互作用等，同时对患者服药注意事项、定期复查项目等进行用药教育，确保用药安全、有效，治疗8 d后患者病情好转出院。

肾移植； 股骨头坏死； 治疗方案； 药学监护

股骨头坏死系股骨头血供中断或受损，引起骨细胞及骨髓成分死亡及随后的修复，继而导致股骨头结构改变，股骨头塌陷，引起患者关节疼痛，关节功能障碍的疾病，是骨科领域常见的难治性疾病[1]。服用过量激素为非创伤性股骨头坏死常见的原因[2]，近些年激素性股骨头坏死有逐年递增的趋势，并占非创伤性股骨头坏死的首位[3]，如何选择合理有效的治疗方案，改善股骨头坏死与免疫抑制的平衡，同时改善患者高凝状态，是临床关注的重点，也是临床药师参与临床实践的重要内容。笔者通过分析1例肾移植术后股骨头坏死患者的用药方案，旨为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，43岁，BMI 20.71 kg·m-2。2014年6月因尿毒症于外院行同种异体肾移植术，手术顺利，术后长期口服抗排斥（甲强龙冲击3 d后改为口服醋酸泼尼松片、吗替麦考酚酯胶囊、他克莫司胶囊）药物治疗至今。10 d前无明显诱因出现双胯部疼痛不适，双髋关节MR示：双侧股骨头坏死（右侧较明显），双髋关节退行性变，右髋关节少量积液，给予药物（具体不详）治疗效果不佳，高血压病史4年，最高达160/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），血压控制平稳。肾移植术时输注B型、Rh阳性红细胞4单位。

患者于2014年12月15日入院，入院查体示：T 36.4 ℃，R 18 次·min-1，BP 129/74 mm Hg，HR 80 次·min-1，节律整齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。颜面及双下肢无水肿。右下腹部可见一长20 cm手术疤痕。跛行，双髋关节压痛阳性。双侧4字试验阳性。入院诊断：1）肾移植术后；2）股骨头坏死；3）高血压2级，极高危组。

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关检查，肾移植术后5个月，BUN 27.35 mmol·L-1，Cr 1016 μmol·L-1，Cys C 0.21 mg·L-1，继续给予三联抗排斥（醋酸泼尼松片，5 mg，qd；吗替麦考酚酯胶囊，750 mg，tid；他克莫司胶囊，3 mg，tid）、调钙磷平衡（骨化三醇胶囊，0.25 µg，qn；碳酸钙D3片，600 mg，qn）治疗方案；查D-二聚体1990 μg·L-1，凝血酶原时间8.7 s，给予调脂抗凝（氟伐他汀缓释片，80 mg，qn；注射用低分子肝素钙，5000 AXaIU，qd）、改善微循环及补肾健骨等治疗。一周后患者症状好转出院。

3 临床药学监护

3.1 免疫抑制剂

患者肾移植术后半年，采用临床常用的“三联”模式，即：他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松，吗替麦考酚酯通过非竞争性抑制嘌呤合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，抑制T、B淋巴细胞的增殖反应而发挥免疫抑制作用[4]，他克莫司为钙调磷酸酶抑制剂，通过抑制Ca2+依赖的磷酸化和转录调节因子NF-AT的激活，抑制T细胞的活化增殖[5-6]。研究[7-8]表明，免疫抑制剂的药动学个体差异大，且药动学与其免疫抑制效果及ADR的发生有密切的关系。为保证患者的生存质量，他克莫司的血药浓度必须维持在一定范围之内，因此临床药师要密切观察患者尿量、肾功能特别是血肌酐情况及移植肾体征，同时检测其血药浓度，保证患者在免疫抑制剂减量的过程中未见明显的排斥反应，同时改善激素性股骨头坏死。患者住院第2天ALT 38 IU·L-1，AST 19 IU·L-1，肝功能指标未见异常，住院期间两次监测他克莫司血药浓度分别为9.1 ng·mL-1和8.8 ng·mL-1，3次查房期间询问患者所记录的尿量无异常。通过查阅资料可知，肾移植术后3 ～ 12个月，他克莫司血药浓度宜维持在8 ～ 12 ng·mL-1，有利于肾功能的维持，同时能够降低感染和中重度贫血的风险。

3.2 钙磷平衡调节剂

维生素D的经典作用是通过刺激吸收食物中的钙离子，维持机体钙、磷代谢平衡和骨骼的正常结构。另外，维生素D还可通过其受体，影响甲状旁腺激素（PTH）mRNA的表达，调节PTH的合成与分泌。骨化三醇及钙剂的使用根据2009年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南要求合理用药，具体方案为：骨化三醇胶囊0.25 µg，qn；碳酸钙D3片600 mg，qn。

药学监护：应用活性维生素常见的不良反应包括升高血钙，以及加重高磷血症，应定期监测血钙、血磷及PTH水平，并根据监测结果调整剂量。患者入院前一周门诊化验血清PTH 128.0 pg·mL-1，血磷0.77 mmol·L-1，血钙2.47 mmol·L-1，遵医嘱用药。入院化验PTH 63.8 pg·mL-1，血磷0.92 mmol·L-1，血钙2.48 mmol·L-1，相关指标控制可，嘱患者继续遵医嘱维持原剂量。

3.3 调脂抗凝治疗

股骨头坏死同时也与脂质代谢异常、血液循环障碍有关[9]，应积极服用血管活性药物，以减少微血栓的形成。研究[10]证实了他汀类调脂药物对激素诱导的骨坏死的治疗作用。成人股骨头坏死诊疗标准专家共识（2012年版）认为低分子肝素对于本病亦有一定疗效，患者入院D-二聚体1990 μg·L-1，凝血酶原时间8.7 s，具体方案：注射用低分子肝素钙，5000 AXaIU，ih，qod；氟伐他汀缓释片，80 mg，qn。入院第6天查D-二聚体1024 μg·L-1，凝血酶原时间10.2 s，证实其治疗有效。

药学监护：他汀类药物的毒副作用主要是肝脏和肌肉的损害，可引起ALT和AST升高，不同的他汀类药物对肝脏的毒性不同，且与药物剂量有关，停药后可恢复，但其所致的严重肝功能损害属罕见发生[11]，易诱发这一副作用的可能因素有：他汀类药物与抑制肝脏转化的药物（如环孢素等）合用、女性等因素[12]。若有肌病症状伴血清CK水平大于10倍正常值上限或大于10 000 IU·L-1，建议立即停止他汀类药物治疗，待CK水平恢复正常，再考虑以低剂量的他汀类药物重新开始治疗。此外，他汀类药物引起的不可逆肝功能损害十分少见，而且存在个体特性。同时，如果服用他汀类药物过程中出现转氨酶升高并伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高等情况，则提示发生了肝脏毒性。单纯转氨酶升高并不是急、慢性肝功能损害的证据，也并非表明发生了肝功能损害或肝功能不全[13-15]。告知患者应坚持低盐低脂生活饮食习惯，并监测是否有四肢无力、肌肉酸痛、蛋白尿等其他症状，以便于医生及时调整治疗方案，合理用药。

3.4 补肾健骨等治疗

该患者中医辨证为骨蚀（肾虚血瘀证），给予骨碎补等健骨成分中药汤剂熏洗，口服促骨颗粒（协定处方）口服，24 g，qd，积极改善股骨头坏死的症状。入院第4天询问患者，诉其疼痛症状有所缓解，告知患者坚持中药辅助治疗。

3.5 用药教育

根据成人股骨头坏死诊疗标准专家共识（2012年版），非手术治疗除药物治疗外，还包括中医治疗及物理治疗等，该患者除积极药物治疗外，还辅助中药熏洗，同时配合针灸及热疗，鼓励患者多种治疗手段相互配合，建立治疗信心。

患者肾移植术后，同时服用多种药物，临床药师积极主动对患者进行用药教育：激素与免疫抑制剂需遵医嘱服用，出院后不能擅自停药、调药，定期复诊；服用骨化三醇胶囊，应定期监测甲状旁腺激素水平；服用氟伐他汀缓释片，平日应注意有无肌肉酸痛、黄疸、肝脏肿大、乏力等症状，一旦出现必须及时化验肝功能指标并停药。股骨头坏死如果任其发展，可导致全髋关节病变，出现髋关节疼痛、功能障碍，是严重的致残性疾病，嘱患者参考骨科会诊意见，注意避风寒、勿劳累、节饮食、慎起居、畅情志，拄拐减轻负重。

4 讨论

本例患者为肾移植术后5个月发生股骨头坏死，在对此例患者实施药学监护的过程中，一方面临床药师查阅大量文献，与医师及时沟通，参考患者两次他克莫司的血药浓度，为医师用药剂量提供参考；另一方面与患者积极沟通，对患者科普肾移植术后股骨头坏死相关基本知识，嘱咐其用药相关注意事项，告知患者应定期复查的项目，鼓励其建立治疗信心。在股骨头坏死相关治疗方案中，除药物对症治疗外，患者出院后的日常起居活动也发挥着重要的作用，临床药师在关注药物治疗的同时也应关注其他治疗措施。

[1] 刘瑾，陈惠萍，章海涛，等.狼疮性肾炎患者并发股骨头坏死的临床特征及危险因素[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22（3）：224-229.

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[3] 李新天，李子剑，娄思权.肾移植患者术后股骨头坏死临床研究[J].中国现代医学杂志，2008，18（10）：1406-1408，1412.

[4] 王英吉，陈平.移植后骨质疏松研究进展[J].实用医院临床杂志，2014，11（1）：39-43.

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[9] 王培勇，魏波.脂质代谢紊乱与激素性股骨头坏死的相关性研究进展[J].山东医药，2014，54（10）：100-102.

[10] 习建华，何齐芳，边振宇.他汀类药物干预激素性股骨头坏死机制研究进展[J].浙江实用医学，2014，19（2）：152-154.

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[12] Muscari A, Puddu GM, Puddu P. Lipid-lowering drugs: are adverse effects predictable and reversible?[J]. Cardiology, 2001, 97(3): 115-121.

[13] 他汀类药物安全评价工作组.他汀类药物安全性评价专家共识[J].中华心血管病杂志，2014，42（11）：890-894.

[14] 徐辉.临床他汀类药物的合理应用分析[J].临床合理用药，2015，8（7c）：97-98.

[15] 刘淼，何耀.血脂防治指南述评及对我国临床实践的解析[J].中国药物应用与监测，2015，12（4）：197-200.

临床评价栏目介绍

为了紧扣药物应用与监测主旨，关注临床热点药物发展动态，我刊将临床评价栏目设为重点栏目。此栏目主要刊载药物的临床研究、疗效观察、安全性评价、经济学评估、循证药学等内容。对于质量较高尤其是基金课题资助的稿件可以优先刊出，刊载周期为4～6个月。欢迎广大医、药、护及科研工作者踊跃投稿。

撰写要求：资料与方法中应包括患者入选、排除标准、分组及给药方法、疗效评价标准、观察指标、统计学方法等具体内容；结果部分应有较充分的观察指标相关数据；讨论应结合近3 ～ 5年内相关文献，探讨主要的结果数据对临床的指导意义。

Pharmaceutical care on a patient with femoral head necrosis after renal transplantation

FAN Pan-yue, SHI Hao, CHEN Wen-ju, LIANG Yan-chun
(Department of Pharmacy, the 150th Hospital of PLA, Luoyang 471031, China)

One 43-year-old female patient with renal transplantation for 5 months was hospitalized for pain in crotch. The MR for bilateral hip joints showed bilateral femoral head necrosis, hip joint retrogression and few hydrops in right hip joint. After hospitalization, the patient received the antirejection and anticoagulant therapy. At the same time, herbal fumigation and washing, acupuncture combined with thermotherapy were used. During the treatment, clinical pharmacists took pharmaceutical cares for making sure the safety and efficiency of medication as follows: use of immunosuppressants, monitoring the adverse drug reaction and drug interaction of statins and immunosuppressants, and carrying out the medication education on cautions of drugs and regular reexamination indexes. After 8 days, the patient was in stable situation and discharged from hospital.

Renal transplantation; Femoral head necrosis; Therapeutic regimen; Pharmaceutical care

R969.4

A

1672 – 8157(2015)06 – 0357 – 03

2015-06-04

2015-08-09）

梁延春，男，主任药师，主要从事医院药事管理工作。E-mail：liangyanchun150@163.com

范攀越，女，药师，主要从事临床药学及药学服务工作。E-mail：fpy5566@163.com