1例卡培他滨致严重不良反应患者的治疗药物监测

李 然，焦园园，刘 颖，马 旭，张艳华

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

1例卡培他滨致严重不良反应患者的治疗药物监测

李 然，焦园园，刘 颖，马 旭，张艳华

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

1例患者在应用卡培他滨化疗后出现了严重黏膜毒性，诱发多器官功能损伤的严重不良反应。临床药师结合临床诊治，对该患者进行了治疗药物监测（TDM），经检测患者血浆氟尿嘧啶浓度为181 ng·mL-1，考虑可能存在代谢障碍，建议患者进行血液滤过治疗，临床医生予以采纳，经对症治疗患者症状好转后转院。

卡培他滨；血药浓度；治疗药物监测；药品不良反应

卡培他滨为氟尿嘧啶氨基甲酸酯，是一种口服的氟尿嘧啶类药物，是氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）的前药。卡培他滨定时口服与5-FU持续静脉输注作用相似，从药物经济学角度，卡培他滨在结直肠癌的治疗中优于5-FU[1]。且该药使用方便，临床应用日益广泛。临床应用中其总体不良反应程度较轻，严重不良反应少见。由于5-FU存在患者个体代谢机制差别可引起显著系统代谢差异，导致了其在患者体内存在药动及药效学上的巨大差异。作为药学监护服务手段，治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）已越来越多地被应用于临床，特别是对于治疗窗窄、药物浓度个体间差异大、易发生药物相互作用的药物TDM可发挥积极的作用。笔者对1例应用单药卡培他滨化疗后出现严重不良反应的危重患者提供TDM，为其不良反应的处理提供参考。

1 病例概况

患者，男性，70岁，身高168 cm，体质量62 kg，体表面积1.7 m2，汉族。因直肠癌术后5个月，腹泻10 d入院。患者2011年11月无明显诱因出现便血，行肠镜诊断为直肠癌。2012年1月全麻下行直肠癌根治术，术后病理为直肠溃疡型中分化腺癌，大小5.2 cm×5 cm，肿瘤浸润肠壁全层达周围脂肪组织，未见脉管癌栓，淋巴结转移6/16。分期pT4aN1bM0 ⅢB期。术后因伤口愈合差，且既往有高血压3级、2型糖尿病、冠心病、脉管炎等基础疾病，考虑无法耐受联合化疗，行单药卡培他滨辅助治疗。2012年3月5日查血常规、肝肾功能正常。2012年3月8日开始口服卡培他滨4周期，具体用药为卡培他滨片（希罗达）1.5 g，bid，d1-14，q 21 d。第4周期结束时间为2012年5月22日。前3周期不良反应为手足综合症（HFS）Ⅱ度，骨髓抑制Ⅰ度。2012年5月21日出现腹泻便秘交替，后腹泻加重，伴发热，体温最高达39 ℃，尿量减少，血肌酐升高，血钠、钾、氯降低，腹平片提示小肠、结肠胀气，后出现阵发性房颤。急诊入院。

2 主要治疗经过及临床药学监护

患者入院后完善相关检查，KPS 40分，急性病容，被动体位，体温升高，皮肤干燥，弹性减退，心律不齐，HR 150次·min-1，腹部膨隆，叩诊鼓音，肠鸣音弱3次·min-1，双手浮肿。HFS Ⅲ度，口腔黏膜、唇破溃。2012年6月1日血常规WBC 7.42×109·L-1，NEUT 5.76×109·L-1，RBC 3.13×1012·L-1，HGB 105 g·L-1，PLT 99×109·L-1。入院第2天凌晨出现呼吸衰竭，意识障碍，紧急气管插管入ICU，呼吸机辅助呼吸。考虑患者存在严重腹泻、水电解质紊乱，进而引起肾前性肾功能不全、肠道感染、肠麻痹、房颤、呼吸衰竭。针对肠源性感染给予亚胺培南西司他丁联合替考拉宁抗感染治疗，同时补充益生菌，胃肠减压，静脉营养，多种途径对症治疗；对于肾前性肾功能不全给予积极扩容、补充水电解质，利尿治疗；对于心血管系统症状给予胺碘酮、地尔硫卓、普罗帕酮、去乙酰毛花苷控制心律，同时强心利尿治疗；对于呼吸系统症状给予呼吸机辅助呼吸，化痰、平喘，抗感染、抗真菌治疗；同时予丙种球蛋白增强免疫，输注血浆改善凝血功能等治疗。

考虑患者临床症状不除外与应用卡培他滨化疗相关，2012年6月12日临床药师使用My5-FUTM试剂盒为患者进行TDM，测定5-FU血药浓度。经检测，患者血浆5-FU浓度为181 ng·mL-1。患者已停用卡培他滨3周，根据其药代动力学特点，血浆中应无法检测到5-FU浓度，考虑患者可能存在5-FU代谢障碍，使体内5-FU持续处于高水平，从而导致了一系列不良反应。为促进5-FU排出，给予患者血液滤过治疗。2012年6月13日复测5-FU浓度为101 ng·mL-1，继续行血液滤过。2012年6月14日5-FU浓度已低于检测试剂范围，停止血液滤过。

后患者皮肤及黏膜溃烂好转，感染基本控制，但由于存在肺部感染等多种并发症及基础疾病转入综合医院继续治疗。

3 讨论

3.1 卡培他滨的不良反应

文献报道卡培他滨的不良反应程度总体较轻，说明书提示该药常见的不良反应包括厌食、腹泻、恶心呕吐、口腔炎、腹痛、HFS、皮炎、疲劳及昏睡，其中Ⅲ/Ⅳ度不良反应的发生率为HFS 17%、腹泻13%、口腔炎（包括口腔炎、黏膜炎、黏膜溃疡、口腔溃疡）4%。而本例患者应用单药卡培他滨出现严重的不良反应，考虑患者肠道黏膜严重损伤，黏膜屏障受损，导致肠源性感染；严重腹泻至体液电解质等丢失，出现水电解质紊乱，进而导致了心功能、肾功能损害；腹胀使膈肌上抬，肺容积减小，加重了呼吸衰竭；而感染导致的菌群紊乱、毒素入血，又加重了多器官功能的损害；同时患者还存在HFS及其他黏膜损害，表现为双手指、足趾干燥、破溃，口唇大疱等。综合所有临床表现，本患者在单药卡培他滨治疗中出现了严重黏膜毒性，并诱发了多器官功能损伤，值得在临床用药中引起注意。

3.2 卡培他滨的药代动力学及TDM

卡培他滨是5-FU的前体药物，原药在胃肠道快速吸收，之后通过3步酶催化作用代谢成5-FU发挥抗肿瘤作用。第1步为卡培他滨在肝脏中通过羧酸酯酶转化成5'-脱氧-5-氟胞嘧啶（5'-DFCR）；第2步在肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶作用下转化成5'-脱氧-5-氟尿嘧啶（5'-DFUR）；第3步在胸苷磷酸化酶（TP）的作用下转化成5-FU。卡培他滨口服后约1 ～2 h达峰浓度，其原药及代谢产物的半衰期约为0.3 ～1.5 h[2]。重复口服卡培他滨后，卡培他滨及其氟尿嘧啶代谢产物在血液中的累积并不严重[3]。因此，一般情况下，口服卡培他滨后血中5-FU应始终维持在较低的水平，而停药后应很快消失。然而，卡培他滨及其代谢物存在较大的个体间药代动力学差异，其暴露量受年龄、性别、体重、肝肾功能、药物相互作用、代谢酶等多种因素影响。按体表面积给药后，不同患者的药物浓度存在差异。因此，在某些情况下，应考虑对卡培他滨的活性代谢物5-FU进行血药浓度监测，如患者存在吸收的障碍、治疗中出现严重的不良反应或治疗效果不佳等[4]。本例患者在停用卡培他滨3周后血浆5-FU浓度为181 ng·mL-1，考虑可能存在代谢障碍。文献[5]报道分子质量小于0.5 ku的药物很容易被血液滤过清除，5-FU分子质量为0.13 ku，考虑可通过血液滤过清除。因此患者在TDM的指导下进行了血液滤过治疗，血浆5-FU浓度明显下降，患者毒性症状好转。

目前已有多项临床研究表明，5-FU稳态血药浓度与疗效和不良反应有关[6]，通过基于药代动力学的剂量调整将血药浓度控制在合适的范围内能显著提高疗效，减少不良反应[7]，推荐对5-FU进行TDM。5-FU静脉给药时，肿瘤组织、正常组织和血中浓度基本一致，而口服卡培他滨时由于胸苷磷酸化酶在肿瘤组织内较正常组织中具有更高的活性，使肿瘤组织中的5-氟尿嘧啶浓度高于正常组织[8]。因此，以结直肠癌肝转移为例，肿瘤组织内的平均5-FU浓度是周围正常组织的3.2倍；肝脏转移灶与正常肝脏组织中的5-FU浓度无明显差异；正常组织与肿瘤组织中的5-FU浓度高于血中浓度，结直肠癌原发灶中的5-FU浓度大约是血中的20倍，正常结直肠组织、肝转移灶和正常肝组织中的5-FU浓度较血中高8 ～ 10倍[9]。因此，目前对于卡培他滨TDM的意义及方法还存在较多疑问，今后有必要探讨口服卡培他滨后肿瘤组织和正常组织中的酶活性与5-FU血药浓度、疗效和不良反应之间的复杂关系，为TDM提供依据。

3.3 二氢嘧啶脱氢酶及相关基因检测

5-FU约80%在肝脏中经过二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为无活性产物，其毒性反应与DPD活性有关。DPD活性降低者，5-FU清除缓慢，毒性反应增加，且酶活性越低，毒性反应越严重，以骨髓抑制和胃肠道反应为主。DPD活性取决于二氢嘧啶脱氢酶基因（DPYD）的遗传多态性，可导致DPD酶个体间活性差异相差20倍，使氟尿嘧啶化疗敏感性降低，毒性反应增加，主要表现为DPYD*2A和DPYD*13等基因突变，占突变总发生率的50%，携带此突变基因者约占5-FU严重不良反应发生患者的24%[10]。肿瘤患者DPYD部分缺失和完全缺失的比例分别为3%和0.01%[11]。本例患者出院后于外院测定DPYD*2A（G ＞A）为GG野生纯合型，但未检测DPYD*13及DPYD（2846），因此无法对DPD活性作出综合判断。

综上，卡培他滨单药治疗多数患者可耐受，但对于个别患者可能出现威胁生命的严重不良反应。因此，如何识别高危患者是预防的重点。对于高龄、基础疾病较多、一般状况差的患者，建议化疗前进行化疗药物相关基因型检测，以识别DPD不足或缺乏等情况，减少初始给药剂量或更换药物，并结合TDM结果调整剂量，提供个体化药学服务。对于出现严重不良反应患者，在积极对症处理的同时，可进行TDM，为后续针对性的治疗提供依据。

[1] 李莉霞，卜书红，李方，等.卡培他滨和5-氟尿嘧啶治疗结直肠癌药物经济学评价[J].中国临床药学杂志，2015，24（1）：23-26.

[2] Montange D, Bérard M, Demarchi M, et al. An APCI LC-MS/ MS method for routine determination of capecitabine and its metabolites in human plasma[J]. J Mass Spectrom, 2010, 45(6): 670-677.

[3] 宋卫峰，王雷，蔡讯，等.5-氟尿嘧啶血药浓度预测卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性的单中心临床研究[J].肿瘤，2013，33（9）：795-801.

[4] Midgley R, Kerr DJ. Capecitabine: have we got the dose right?[J]. Nat Clin Pract Oncol, 2009, 6(1): 17-24.

[5] 黄英姿，邱海波.连续血液滤过时药物剂量的调整[J].中国实用外科杂志，2008，28（6）：445-448.

[6] 蔡讯，薛鹏，宋卫峰，等．氟尿嘧啶血药浓度监测在进一步提高晚期胃癌化疗疗效及减少不良反应预测中的作用[J].肿瘤，2011，31（10）：930-936.

[7] Gamelin E, Delva R, Jacob J, et al. Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(13): 2099-2105.

[8] 房慧，苏丹，张婷婷，等.卡培他滨单药维持治疗晚期胃癌疗效分析[J].解放军医学院学报，2015，36（7）：675-678.

[9] Schüller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2000, 45(4): 291-297.

[10] Caudle KE, Thorn CF, Klein TE, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing[J]. Clin Pharmacol Ther, 2013, 94(6): 640-645.

[11] 张锌，孙步彤，卢振霞.二氢嘧啶脱氢酶基因单核苷酸多态性与结直肠癌患者5-FU化疗毒副作用的关系[J].吉林大学学报，2011，37（4）：707-711.

Therapeutic drug monitoring in a patient with severe adverse reactions induced by capecitabine

LI Ran, JIAO Yuan-yuan, LIU Ying, MA Xu, ZHANG Yan-hua
(Department of Pharmacy, Peking University Cancer Hospital & Institute, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Beijing 100142, China)

We reported a case of severe adverse effect after capecitabine administration. This patient experienced severe mucous toxicity and multiple organ dysfunctions. In order to figure out the causes of this severe toxicity, therapeutic drug monitoring (TDM) analysis of serum 5-FU was conducted to determine capecitabine exposure by clinical pharmacists. The serum 5-FU level was 181 ng·mL-13 weeks after capecitabine discontinuation, which implied the existence of metabolic dysfunction of capecitabine in this case. Thus, clinical pharmacists suggested using of hemofiltration for eliminating the excess of 5-FU. The toxic symptoms gradually improved after hemofiltration. In this case, clinical pharmacists provided pharmaceutical care on TDM analysis, critical information in determining the causation between drug exposure and toxicity as well as specific treatment regimen. After the symptomatic treatment, the patient was discharged with the improved condition.

Capecitabine; Blood drug concentration; Therapeutic drug monitoring; Adverse drug reaction

R979.1

A

1672 – 8157(2015)06 – 0354 – 03

2015-06-18

2015-09-18）

北京药学会2014年临床药学研究项目：肿瘤患者紫杉醇三周方案给药后关键药代动力学参数Tc ＞ 0.05与临床毒性相关性研究

张艳华，女，主任药师，主要从事医院药学工作。E-mail：zyh8812@163.com

李然，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：ranranx@sina.com