1例非小细胞肺癌透析患者的抗肿瘤治疗方案选择

王伟兰，伍建宇

（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.解放军总医院肿瘤内二科，北京 100853）

·临床药师园地·

1例非小细胞肺癌透析患者的抗肿瘤治疗方案选择

王伟兰1，伍建宇2

（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.解放军总医院肿瘤内二科，北京 100853）

1例52岁男性患者，因“右肺腺癌全身多发转移，肾功能不全”入院，入院后给予透析治疗，并拟接受抗肿瘤治疗。通过查阅大量文献，结合化疗药物在透析患者的药代动力学特点，最终制定标准剂量多西他赛联合顺铂（DP）的治疗方案，化疗结束后立即给予透析。治疗后患者血液学毒性反应0级，胃肠道反应2级，血肌酐波动在167.3 ～ 298.7 μmol·L-1，治疗过程中未出现严重不良反应。本病例提示给予非小细胞肺癌（NSCLC）透析患者标准剂量的多西他赛联合顺铂方案是相对安全的，即使为肾功能不全透析患者，临床上选择合适的治疗方案，患者也可以耐受化疗。

非小细胞肺癌；透析；抗肿瘤治疗；药学监护

目前非小细胞肺癌（NSCLC）的内科治疗进展很快，尤其是分子靶向治疗的发展已给NSCLC特别是腺癌的治疗上带来了革命性的改变，但是化疗仍是晚期非小细胞肺癌的基石[1]。抗肿瘤药物治疗作为一种全身治疗方案，会不可避免地作用于除肿瘤组织外的机体正常组织，从而产生各种各样的毒副反应。而对于肾功能不全的透析患者，如果治疗方案选择不慎，更易导致药物的毒性增加，给患者带来用药风险。目前透析患者接受抗肿瘤药物治疗的文献少见报道，本文即讨论1例NSCLC透析患者拟接受抗肿瘤治疗时，如何根据药物的药代动力学特点选择安全有效的治疗药物，以期为临床提供参考。

1 病例概况

患者，男性，52岁。2012年10月初无明显诱因出现咳嗽症状，在当地医院行胸部CT示：右肺下叶占位，考虑周围型肺癌可能性大；两肺多发转移。腹部CT示：右侧肾上腺转移瘤可能；腹膜后多发淋巴结。骨ECT示：枕骨、腰5椎体右缘、右侧肩胛骨放射性浓聚，不除外骨转移性病变。2012年11月6日在我院行CT引导下穿刺，病理示：（右肺）腺癌。穿刺病理组织（蜡块）行EGFR及ALK基因检测结果显示：EGFR未见突变，ALK基因重排阳性。2012年12月14日至2014年5月3日患者开始口服克唑替尼（250 mg，bid），期间疗效评价均为PR。服药期间肝损伤1级，无其他副反应。2014年6月11日复查肺CT提示肺部病灶较前相仿；腹部CT提示右肾上腺结节较前增大。考虑进展，给予入组色瑞替尼（750 mg，qd）临床试验，因心悸，3周后减量至450 mg，qd，之后规律复查，疗效评价SD。服药期间偶有轻度腹泻，余未见明显不适。2015年2月中旬，患者出现进食后呕吐，呕吐物为胃内容物。于2015年2月19日停用色瑞替尼。近一个月来，患者饮食差，体质量减轻近10 kg，大便未解10日余（未通气），小便未见明显异常。为求进一步检查及治疗于2015年3月18日入院。

入院查体：T 36.2 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：170 cm，体质量：60 kg，体表面积：1.65 m2，KPS评分：70分。肾功能：肌酐248.3 μmol·L-1，尿素12.57 mmol·L-1，血清尿酸579.9 μmol·L-1。肝功能及血常规未见明显异常。

入院诊断：右下肺高分化腺癌（Ⅳ期）双肺转移，右下肺淋巴管转移，纵隔及腹膜后淋巴结转移，右肾上腺转移，多发骨转移，肠梗阻，肾功能不全。

2 主要治疗经过

患者入院后给予静脉营养、利尿、保肾、胃肠减压等对症治疗，3 d后复查肾功能：血肌酐404.9 μmol·L-1、尿素23.54 mmol·L-1、血清尿酸552.9 μmol·L-1。复查肺部CT提示肺部病灶稳定；腹部CT检查提示：右肾改变，考虑转移瘤伴周围及腹膜后淋巴结转移；右侧肾上腺转移瘤；肝内多发小密度减低影，考虑转移瘤可能性大。血管超声检查提示：右侧肾动脉血流阻力指数增高。结合检查及临床表现，考虑患者肿瘤进展压迫十二指肠及右肾动脉，导致肠梗阻及肾功能异常。多学科会诊后建议行每周3次透析治疗，暂不考虑局部治疗。患者透析后血肌酐维持在188.5 ～ 286.8 μmol·L-1，患者及家属治疗愿望迫切，经反复评估，拟定治疗方案为多西他赛+顺铂。2014年4月7日行第1周期的化疗，具体用药：多西他赛（100 mg，ivgtt， d1），顺铂（100 mg，ivgtt， d1），输注化疗后1 h给予透析，此后每隔2 ～ 3日给予透析。治疗后患者血液学毒性反应0级，胃肠道反应2级，血肌酐波动在167.3 ～ 298.7 μmol·L-1。患者自觉症状改善不明显，要求出院，故未观察到患者的疗效。

3 讨论

3.1 ALK阳性肺腺癌患者治疗方案的选择

近几年针对ALK通路的药物在肺腺癌的治疗中取得了较好的效果，FDA已批准克唑替尼、色瑞替尼用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者[2-3]。培美曲塞作为新型多靶点抗叶酸的化疗药物，主要是通过对细胞复制过程中叶酸代谢途径的干扰而发挥其抗癌作用，该药获批用于非鳞癌NSCLC的治疗[4]。但是标准化疗在ALK阳性NSCLC患者中的疗效是否存在差异尚未确立。

PROFILE 1007Ⅲ期临床研究亚组分析显示[5]，在ALK阳性晚期NSCLC患者中，培美曲塞治疗的中位PFS期优于多西他赛（4.2个月vs 2.6个月）；一项回顾性研究[6]显示，ALK阳性患者接受含培美曲塞方案治疗，反应率更高，PFS更长。因此，有学者建议ALK阳性肺腺癌患者在ALK抑制剂无效后或不能使用ALK抑制剂时可以优先选择含培美曲塞的化疗方案。

3.2 肾功能不全肺腺癌患者治疗方案的选择

肺腺癌的主要治疗药物如吉西他滨、培美曲塞、顺铂/卡铂等均经肾脏代谢，随着肾功能降低，药物排泄减少，血药浓度增加，半衰期延长，其不良反应亦会明显增加。例如培美曲塞肌酐清除率为45 mL·min-1时，全身总暴露量（AUC）较100 mL·min-1的肌酐清除率增加65%。临床研究中，曾有一例严重肾功能不全（肌酐清除率19 mL·min-1）的患者，未接受叶酸和维生素B12补充治疗，接受培美曲塞单药治疗后，死于药物相关毒性。而多西他赛主要经肝脏代谢，粪便排泄，且多西他赛单药致肾功能异常报道罕见。因此，对于肾功能不全NSCLC患者，选择肾毒性较小，且不经肾脏排泄的多西他赛是相对安全的。

3.3 肺腺癌透析患者治疗方案的选择

肿瘤压迫肾脏可导致肾损伤，合并有高血压、糖尿病等其他能影响肾功能的疾病以及某些化疗药物或分子靶向药物都可能导致肾功能不全或肾功能衰竭，从而不得不进行透析。本例患者肾功能不全主要与肿瘤压迫肾脏导致的急性肾损伤有关，此外，患者长期服用ALK抑制剂对肾功能亦有一定影响[7]。肿瘤引起的肾功能不全透析患者，化疗后肿瘤如果得到有效控制，患者的肾功能也可逐渐改善甚至恢复。而其他并发症所致的肾功能不全透析患者，如果选择合适的药物和适当的治疗方法，进行化疗是安全的[8]。因此，临床药师根据临床要求，查阅了肺腺癌常用化疗药物在透析患者中使用的相关文献，以期选择安全有效的化疗药物，降低患者用药风险。

Mencoboni等[9]报道了1例前列腺癌透析并使用多西他赛单药化疗的72岁老年患者。多西他赛的使用剂量为35 mg·m-2，第1、8、15天，化疗结束后30 min透析或透析后30 min化疗。结果发现透析前后多西他赛的AUC没有明显差别，提示多西他赛不能被透析所清除，患者也没有出现明显的不良反应。

培美曲塞说明书提到通过透析清除药物的作用尚未确定。Brandes等[10]发现培美曲塞不能通过透析所清除，而培美曲塞主要通过肾脏代谢，因此作者建议对于肾功能不全透析患者应谨慎使用培美曲塞。

Masumori等[11]报道了2例晚期尿路上皮癌并给予吉西他滨化疗的患者，化疗中使用吉西他滨的剂量为1 mg·m-2，输注吉西他滨结束后24 h给予透析。结果发现透析患者中吉西他滨的药代动力学参数（t1/2，AUC和Cmax）与肾功能正常者相似。提示透析患者使用吉西他滨时，其剂量不用调整。

以铂类为基础的双药联合方案是NSCLC的标准治疗方案。由于顺铂的半衰期约为100 h，因此对于肾功能不全的患者应用顺铂容易发生蓄积。但对于透析患者，有多篇文献报道应用顺铂治疗，患者的耐受性良好。Murakami等[12]报道了1例54岁食管小细胞癌的透析患者接受顺铂标准剂量80 mg·m-2，第1天，依托泊苷100 mg·m-2，第1、3、5天，化疗结束后立即给予透析，此后每周3次透析。没有观察到严重的不良反应，在4周期化疗后，患者取得PR的疗效。通过药代动力学研究，作者发现透析患者的药代动力学与正常肾功能患者相似，这可能与游离的顺铂很容易通过透析被清除，使得结合型顺铂不断地从血浆蛋白部位游离出来，并通过透析被清除有关。Tomita[13]和Watanabe[14]等研究者获得了类似的研究结果。

4 小结

综上所述，我们通过查阅大量文献，结合化疗药物在透析患者的药代动力学特点，认为GP和DP在透析患者中是相对安全的治疗方案，两方案的有效率也相似。因此，尽管该患者为ALK阳性，培美曲塞治疗可能存在一定优势，但考虑到培美曲塞可能无法通过透析清除，应用该药存在一定的用药风险，我们最终选择了不经肾脏排泄，且不会被透析清除的多西他赛以及经肾脏排泄，但可以通过透析清除的顺铂作为该患者的治疗方案。并基于药代动力学研究结果，两药均给予了标准剂量进行治疗。尽管未观察到药物的疗效，但治疗方案的不良反应可控。

总之，透析患者应用化疗药物是临床需要面对的问题，只有了解掌握药物的药代动力学特点，选择合适的治疗方案，才能保证患者的治疗顺利进行，部分患者仍可以从化疗中获益。但目前我们对治疗方案的选择也仅基于有限的文献研究结果，因此如有条件可开展透析患者应用化疗药物的药代动力学研究，真正实现个体化治疗，为临床提供精准药学服务。

[1] 胡毅，陶海涛.晚期非小细胞肺癌的药物治疗进展[J].中国药物应用与监测，2014，11（6）：329-333.

[2] Awad MM, Shaw AT. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: crizotinib and beyond[J]. Clin Adv Hematol Oncol, 2014, 12(7): 429-439.

[3] Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2014, 370(13): 1189-1197.

[4] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawwl J, et al. PhaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3543-3551.

[5] Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med, 2013, 368(25): 2385-2394.

[6] Park S, Park TS, Choi CM, et al. Survival benefit of pemetrexed in lung adenocarcinoma patients with anaplastic lymphoma kinase gene rearrangements[J]. Clin Lung Cancer, 2015, 16(5): e83-e89.

[7] 应红艳，林毅，陈书长.化疗对肾功能不全老年肿瘤患者肾功能的影响[J].癌症进展，2010，8（6）：607-612.

[8] Brosnan EM, Weickhardt AJ, Lu X, et al. Drug-induced reduction in estimated glomerular filtration rate in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer treated with the ALK inhibitor crizotinib[J]. Cancer, 2014, 120(5): 664-674.

[9] Mencoboni M, Olivieri R, Vannozzi MO, et al. Docetaxel pharmacokinetics with pre- and post- dialysis administration in a hemodyalized patient[J]. Chemotherapy, 2006, 52(3): 147-150.

[10] Brandes JC, Grossman SA, Ahmad H. Alteration of pemetrexed excretion in the presence of acute renal failure and effusions: presentation of a case and review of the literature[J]. Cancer Invest, 2006, 24(3): 283-287.

[11] Masumori N, Kunishima Y, Hirobe M, et al. Measurement of plasma concentration of gemcitabine and its metabolite dFdU in hemodialysis patients with advanced urothelial cancer[J]. Jpn J Clin Oncol, 2008, 38(3): 182-185.

[12] Murakami K, Akutsu Y, Miyazawa Y, et al. A case of smallcell esophageal cancer with chronic renal failure undergoing hemodialysis safely treated with cisplatin and etoposide[J]. Esophagus, 2011, 8(3): 209-215.

[13] Tomita M, Kurata H, Aoki Y, et al. Pharmacokinetics of paclitaxel and cisplatin in a hemodialysis patient with recurrent ovarian cancer[J]. Anticancer Drugs, 2001, 12(5): 485-487.

[14] Watanabe R, Takiguchi Y, Moriya T, et al. Feasibility of combination chemotherapy with cisplatin and etoposide for haemodialysis patients with lung cancer[J]. Br J Cancer, 2003, 88(1): 25-30.

Choice of anti-tumor treatment for a hemodialysis patient with NSCLC

WANG Wei-lan1, WU Jian-yu2
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Medical Oncology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 52-year-old male patient was hospitalized for right lung adenocarcinoma with multiple metastases and renal insufficiency. Hemodialysis was administered routinely and anti-tumor therapy was considered to this patient after admission. By reviewing the extensive literature and combining with chemotherapy drug pharmacokinetics in hemodialysis patients, docetaxel and cisplatin (DP) treatment regimen was administered and hemodialysis was given immediately after completion of chemotherapy. Chemotherapy-associated toxicities were grade 0 hematologic toxicities and grade 2 gastrointestinal reactions. The levels of serum creatinine were within 167.3 – 298.7 μmol·L-1. No serious adverse reaction was observed during the treatment. The case suggested that standard dose DP regimen for the hemodialysis patients with NSCLC was feasible, and the hemodialysis patients with renal insufficiency can tolerate chemotherapy when proper preventive measures were taken.

Non-small cell lung cancer (NSCLC); Dialysis; Anti-tumor treatment; Pharmaceutical care

R979.1

A

1672 – 8157(2015)06 – 0351 – 03

2015-07-01

2015-09-02）

解放军总医院临床扶持基金（2015FC-TSYS-1039）

伍建宇，女，副主任医师，研究方向：肿瘤内科学。E-mail：jianyuwu@hotmail.com

王伟兰，女，副主任药师，研究方向：临床药学。E-mail：wangweilan50@sohu.com