缺血性卒中慢性期睡眠质量下降发生率及相关危险因素的前瞻性队列研究

张宁，杨洋，王铄，李菁晶2，3,，王春雪，王拥军2，3，4,

一般认为，卒中后睡眠障碍的发生率大概为20%～40%，卒中发生后不同时段睡眠障碍的发生率也有差异[1-2]。目前，国内外关于卒中与睡眠的研究多集中在呼吸睡眠暂停和卒中的因果关系方面[3-4]，针对卒中后睡眠质量方面的研究较少，仅有的研究也多以卒中急性期和亚急性期患者的睡眠质量研究为主[1-2，5-8]，卒中慢性期睡眠质量下降发生率及其可能的影响因素方面的研究较少。本研究前瞻性地收集急性缺血性卒中住院患者的人口社会学、临床特点、影像学、心理测评量表等资料，分析这些因素对缺血性卒中患者发病1年后睡眠质量的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续入组2009年12月～2011年2月在首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心卒中单元住院治疗的急性缺血性卒中患者。

入组标准：①缺血性卒中[9]患者，并经头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确诊；②发病至就诊时间在14 d内；③年龄≥18岁；④体内没有金属置入物或其他MRI禁忌情况；⑤患者或监护人签署知情同意书，能够配合检查并完成1年随访者。

排除标准：①出血性卒中患者；②发病前明确诊断为抑郁障碍或伴有器质性精神疾病者；③酒精或药物滥用史；④因视力、听力、语言表达、意识障碍、理解障碍无法完成检查者；⑤严重的心肺功能障碍不能配合检查者；⑥拒绝参与调查和研究者。

本研究通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准，所有参与研究患者或家属均签署知情同意书。

1.1 资料收集及随访 收集入组患者的基线资料，包括年龄、性别、居住状况（独居、和家人居住）、婚姻状况、是否有医疗保险、性格特点（随和和急躁；内向和外向）、婚后夫妻关系、伴侣的健康状况等；临床信息收集既往卒中病史、卒中危险因素（如高血压、糖尿病、吸烟和饮酒）、卒中前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分及影像学上显示的脑缺血部位等。

随访分2次进行，由一名医师在门诊面对面完成随访。发病（14±2）d时随访患者的神经功能缺损情况［美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）］、是否存在卒中后抑郁、是否服用抗抑郁药、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HRSD）评分、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评分以及简易精神状态检查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）评分。发病1年［（365±14）d］进行第二次随访，收集患者服用抗抑郁药情况、卒中复发、死亡、残疾程度（mRS）、HRSD评分、HAMA评分和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Indexs，PSQI）评分。

1.2 分组和资料分析 按照患者1年随访时PSQI评分情况分为睡眠质量下降组和睡眠质量未下降组，比较两组的基线和临床资料，并进行多因素分析探讨患者睡眠质量下降的危险因素。

1.3 研究涉及的诊断标准和量表 高血压：参考世界卫生组织（World Health Organization，WHO）制定的标准，未服用降压药物情况下，2次或2次以上非同日多次血压测定所得平均值，若收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg；或既往有高血压病史，服用降压药物后血压控制在140/90 mmHg以下[10]。

糖尿病：按照2006年WHO关于糖尿病诊断标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L和（或）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；或随机血糖≥11.1 mmol/L[11]。

吸烟：指每日吸烟1支及以上，并持续1年以上。

饮酒：近1年内平均每月饮酒至少2次为习惯性饮酒，饮酒量在1个标准量以上，并持续半年以上。

梗死部位判断：梗死部位包括脑叶（额叶、颞叶、顶叶和枕叶的皮层以及皮层下区域）和特定结构（如小脑、延髓、脑桥、中脑、丘脑、基底节、内囊、放射冠、半卵圆中心、胼胝体和岛叶）[12]，所有影像资料判读由2名有资质的神经放射科医生盲法会商完成。

卒中后抑郁：采用美国《精神障碍诊断与统计手册》(第4版)（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）抑郁症标准诊断[13]：在连续2周的时间里，患者表现出下列9个症状中的5个以上，这些症状必须是患者以前没有或者极轻的，并且至少包括症状①和②中的一个。①每天大部分时间心情抑郁，由患者自我报告或者是通过旁人的观察；②每天大部分时间对所有或者大多数平时感兴趣的活动失去了兴趣，通过患者自我报告或者通过旁人的观察；③体重显著减少或增加（正常体重的5%），食欲显著降低或增加；④每天失眠或者睡眠过多；⑤每天精神运动亢进或减少（不只是自我主观感觉到的坐立不安或者不想动，旁人都可以观察得到）；⑥每天感到疲劳，缺乏精力；⑦每天感到自己没有价值，或者自罪自贬（可能出现妄想）；⑧每天注意力和思考能力下降，做决定时犹豫不决（自我报告或者是旁人的观察）；⑨常常想到死，或者常常有自杀的念头但没有具体的计划，或者是有自杀的具体计划，甚至有自杀行为。

睡眠质量下降判断：PSQI由19个自评和5个他评条目组成，其中第19项自评和5个他评项目不参与评分，参与评分的条目可组合成睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍7个成分。每个成分按照0～3分4级计分，累计总分21分，得分越高表示患者的睡眠质量越差，PSQI≥8分评定为存在睡眠质量问题[14]。

1.4 统计分析 使用SAS 9.2（SAS Institute Inc，Cary，NC，USA）统计软件包对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布的用均数加减标准差表示，不符合正态分布的以中位数（四分位数）表示，组间差异比较应用t检验和Wilcoxon秩和检验进行分析。计数资料用百分比表示，用χ2检验或Fisher确切检验分析。将单因素分析中P＜0.1的变量纳入多因素Logistic回归模型，分析卒中慢性期睡眠质量下降发生的危险因素，分别计算比值比（odds ratio，OR）及95%可信区间（confidence interval，CI）。所有统计均采用双侧检验，P＜0.05认为差异有显著性。

2 结果

2.1 一般资料结果 研究期间共纳入268例缺血性卒中患者，35例（13.06%）患者随访期间拒绝随访或失访，最终共233例患者完成随访并纳入分析，年龄48～73岁，平均（58.86±12.15）岁，其中男性167例，女性66例。1年随访期内卒中复发的患者19例（8.2%），死亡的患者6例（2.6%）。

按照PSQI≥8分的标准，有31例患者慢性期发生睡眠质量下降问题，发生率为13.3%。

2.2 卒中患者1年睡眠质量下降相关因素单因素分析 单因素分析发现卒中患者1年睡眠质量下降与随访时患者是否服用抗抑郁药物（χ2＝3.9657，P＝0.0464）、发病14 d内的HRSD评分（Z＝1.9712，P＝0.0487）、1年随访时HRSD评分（Z＝6.7303、P＜0.0001）和HAMA评分有关（Z＝6.6807、P＜0.0001）；与人口学、神经功能缺损程度、梗死病灶部位和侧别、1年卒中复发和残疾程度无关（表1～2）。

2.3 卒中患者1年睡眠质量障碍多因素分析 多因素分析结果显示：1年随访阶段的HAMA评分（OR 1.666，95%CI 1.309～2.120，P＜0.0001）是卒中患者慢性期睡眠质量下降的独立危险因素。即，卒中恢复期的患者HAMA评分每增加1分，其发生睡眠质量下降的危险性增加1.666倍。

3 讨论

Palomaki等研究认为失眠是缺血性卒中的常见并发症[2]。2002年Leppvuori首先对连续入组的486例中的277例缺血性卒中（发病3～4个月）的患者进行了失眠的研究，56.7%的患者有失眠主诉，37.5%的患者符合DSM-Ⅳ的失眠的诊断标准[1]。有学者对200例脑血管病急性期患者进行研究发现，78%的患者发生睡眠障碍，其中42%为反应性[5]。本研究发现缺血性卒中1年后仍有13.3%的患者存在睡眠质量问题，说明睡眠质量下降在缺血性卒中慢性期发病率仍较高，可能成为长期困扰患者的问题。

卒中所致睡眠质量下降，其发生机制尚不完全清楚，推测可能与下列因素有关：卒中后损害直接参与调节睡眠觉醒系统的脑区；卒中后的神经功能缺损导致患者在睡眠中行动受限或感觉障碍而导致疼痛，间接影响睡眠质量；卒中后神经递质失调，可影响区域内的单胺能神经通路，导致去甲肾上腺素和5-羟色胺含量下降而导致抑郁状态的发生；卒中后抑郁造成患者社会心理失衡，进而影响患者睡眠质量[15-16]。

2014年国内一项针对168例急性卒中患者和98例正常对照的研究结果显示，卒中组PSQI总分以及睡眠质量、入睡时间、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍5项得分均明显高于正常对照组；年龄＜50岁卒中组PSQI总分明显高于其他年龄组；卒中患者睡眠障碍的发生与年龄、性别、Barthel指数及神经功能缺损程度相关[17]。2011年中国香港的Chen医生对508例缺血性卒中患者进行了病后3个月睡眠问卷调查，并分析了影像和临床因素对睡眠的影响，发现卒中后失眠症状是一个多因素起源的疾病，抑郁症状和前额叶梗死是其显著预测因子（老年抑郁量表OR 1.157，P＜0.001；急性额叶梗死OR 1.933，P=0.039），另外抑郁症状（老年抑郁量表OR 1.251，P＜0.001）和糖尿病（OR 1.959，P=0.017）是伴有白天后遗症状的失眠的显著预测因子[7]。国际上一些相关研究也发现可能与卒中后失眠或睡眠障碍有关的因素包括性别、焦虑、应用精神科药物、残疾（Barthel指数）、痴呆、卒中侧别（右侧大脑）等[1-2，5，18]。

本研究的单因素分析结果显示睡眠质量下降组和无睡眠质量下降组在人口学、基线期临床特点、神经功能缺损程度、梗死病灶部位及侧别、1年卒中复发和残疾程度方面无差异，但是在急慢性期HRSD、慢性期HAMA分值，以及慢性期是否服用抗抑郁药物的比例方面差异有显著性，从而可以得知卒中患者的睡眠障碍与焦虑抑郁情感障碍有关。至于服用抗抑郁药物是否为睡眠障碍的危险因素，目前不能确定，由于睡眠质量下降的患者中有一部分抑郁患者服用抗抑郁药物，因此抗抑郁药物只是一个混淆因素。多因素的分析再次证实，慢性期的焦虑水平是卒中慢性期睡眠质量下降的独立危险因素，证明心理因素是卒中后睡眠障碍的发生机制之一。

Leppvuori的研究显示卒中后睡眠障碍与神经精神及神经感知障碍有关，对神经康复、日常活动和生活质量造成不利的影响，不仅影响患者的生活质量、身心健康及神经功能康复过程，还会加重卒中危险因素，如高血压、糖尿病等疾病症状，甚至诱发卒中的复发[1]。睡眠障碍的患者常常合并有嗜睡、疲劳和执行功能障碍，均会影响卒中患者神经功能的恢复[19-20]，而未经过治疗的睡眠障碍的患者常由于缺乏康复的动力、体力和注意力，常伴有不良的结局[21-22]。本研究虽未发现睡眠质量下降组与未下降组之间在卒中复发和功能残疾方面的差异，但是发现两组在精神心理评定量表方面存在不同。

表1 卒中患者1年睡眠质量人口学、主要临床特点的比较

表2 卒中患者1年睡眠质量障碍影像信息特点的比较

本研究是基于住院患者的观察研究，不包括社区和门诊患者，一些病情较轻的患者未被纳入；未调查患者在卒中之前的睡眠质量，因而不能得出卒中后继发的睡眠障碍的发生率；另外，本研究中1年随访阶段患者服用抗抑郁药物治疗的比例较低，且本研究没有关注患者1年期间抗抑郁药物依从性，因此无法得出抗抑郁药物种类和剂量对睡眠质量的影响。今后，本研究中心将对卒中患者进行睡眠结构的睡眠脑电图检测，并结合睡眠量表、抑郁量表等进一步调查卒中后睡眠障碍的形式和原因，并对卒中后睡眠障碍的治疗和干预进行研究和随访。

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【点睛】

本研究对缺血性卒中慢性期睡眠质量下降的发生率和危险因素做了分析，显示慢性期焦虑水平能导致卒中慢性期睡眠质量下降。