颅内微出血的影像——病理联系及机制研究现状

毛颖盈，严慎强，楼敏

颅内微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是在磁共振成像T2*加权成像或其他磁敏感序列中伴晕染效应（blooming effect）的圆形低信号影，通常直径在2～5 mm，有时可达10 mm，并且一般难以在电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、T1加权或T2加权序列看到[1]。随着新兴的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）扫描序列和后处理软件技术的开发，CMBs的检出率大幅提高，尤其在磁敏感序列应用于社区老年人群后，CMBs患病率提升至11.1%～23.5%[2-3]。近年来，CMBs的研究经历了爆发式增长，成为脑血管病、痴呆领域的研究热点。然而目前大多数研究集中于CMBs的影像学表现、临床特征及预后，涉及CMBs影像学与病理表现关系、危险因素及机制的研究并不多，结论也莫衷一是，因此有必要对此进行回顾综述，以期为微出血相关的缺血性卒中和出血性卒中提供重要依据。

1 CMBs的影像学诊断

1.1 诊断CMBs的影像学技术 不同物质具有不同的磁敏感度，从而在对T2*敏感的MRI序列中表现出不同的T2*弛豫性。形成CMBs的含铁血黄素沉积为顺磁性物质，在外磁场作用下原先杂乱磁矩定向，自旋增强，利用这种顺磁性效应能使CMBs更容易在对此敏感的MRI序列中检出。

影响CMBs检出的MRI参数包括脉冲序列、序列参数、空间分辨率、磁场强度及图像后处理。一般回波时间越长，晕染效应明显，CMBs体积就越大，不过长回波时间也同时降低了图像质量[4]。高空间分辨率也能提高CMBs检出率，Vernooij等针对高分辨率三维T2梯度回波序列（T2star gradient-recalled echo，T2*GRE）的研究支持这一说法[5]。而近年出现的磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）拥有高分辨率三维梯度回波序列以及更长的回波时间，结合幅值和相位图像，在CMBs检出方面比一般的T2*GRE更为敏感。王晓虎等[6]的研究结果发现磁共振多回波采集重度T2*加权成像三维梯度回波序列（enhanced gradient echo T2star weighted angiography，ESWAN）对CMBs的检测优于T2*GRE。1.2 CMBs的诊断标准 最近，Greenberg等提出了一个CMBs的标准化定义，成为目前的共识[4]：①在T2*GRE或SWI中出现的同质性信号缺损；②圆形或卵圆形，需排除线性；③体积小；④与T1或T2加权序列相比较，在T2*GRE及SWI中出现晕染效应；⑤在T1或T2加权序列中无高信号表现；⑥至少一半体积被脑实质围绕；⑦排除创伤性弥漫性轴索损伤病史；⑧与其他低信号或类似物相区别。其中，CMBs类似物包括钙与铁沉积物、软脑膜静脉流空信号、骨骼伪影、海绵状血管畸形、转移性黑色素瘤及头部创伤导致的弥漫性轴索损伤。

2 CMBs的影像-病理联系

目前只有一些研究提到CMBs患者的影像学表现与组织病理学，而这些研究基本都提示MRI上表现为小体积圆形低信号影的CMBs与既往出血的组织病理学证据存在强烈相关性，其中最常见的是含铁血黄素沉积，此外还包括出血性微梗死、血管破裂、红细胞溢出等。

CMBs与含铁血黄素沉积密切相关。Fazekas等[7]收集11例因脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）死亡的患者脑标本，7例患者的T2*GRE图像中共出现34处信号缺失，其中21个信号缺失处存在含铁血黄素沉积。对多发性硬化患者脑标本的研究也提示含铁血黄素沉积与该区域CMBs强烈相关[8]。1例因缺血性卒中死亡并且患有高血压的97岁女性尸检结果表明，在9处CMBs中，8处病理可见丛集的吞噬含铁血黄素的巨噬细胞[9]，提示了CMBs与含铁血黄素的密切相关性。

出血性微梗死或血管破裂可能参与CMBs的机制。Tanaka等[10]对3例存在CMBs的患者脑标本研究发现，动脉硬化性小血管的血管旁间隙可见含铁血黄素沉积，而在这些含铁血黄素四周可见微梗死，其在T2像上表现为围绕高信号的低信号区。Maarit等[11]对3脑标本研究发现，存在CMBs的脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）患者脑标本中，吞噬有含铁血黄素的巨噬细胞与组织区域内2/3的微梗死共存，提示出血性微梗死可能。在对烟雾病患者进行右侧额叶岛盖CMBs外科切除术后，病理标本显示CMBs对应区域为包含小血管的囊状出血，而免疫染色显示这些血管存在厚平滑肌层，其中可见破裂的薄层，可解释烟雾病出血的来源[12]，提示烟雾病中小血管破裂可能表现为CMBs。Fazekas等的研究中，1处破裂血管附近存在大量吞噬有含铁血黄素的巨噬细胞[7]，而这些巨噬细胞在MRI上显示为CMBs，提示血管破裂可能参与CMBs机制。

红细胞溢出也可能表现为CMBs。Schrag等对6例CAA患者死后脑标本进行研究，在38处SWI显示的CMBs中，10处包含完整红细胞[13]，提示红细胞溢出很可能也表现为CMBs。

近来，Janaway等对200例脑标本进行研究发现少突胶质细胞中的贮存铁会因为缺血而释放，从而出现在MRI上可见的CMBs征象[14]。除了因贮存铁释放而在影像学上表现为CMBs外，被排出血管腔的血栓也能表现为

CMBs。Grutzendler等的动物研究证实颅内微栓子会被血管内皮细胞吞噬并最终释放到血管旁间隙，并给这个过程一个新名词“血管吞噬”（angiophagy）[15]，其释放的微栓子可能在MRI上显示为CMBs，但缺乏影像证实。而Carson等的动物实验通过利用双光子显微镜提示血栓可被排出血管腔[16]。

由此，Fisher近来提出CMBs的病理机制分类，将CMBs分为原发性CMBs、继发性CMBs及假性CMBs[17]：一般意义上的红细胞溢出造成原发性CMBs；继发性CMBs则为出血性梗死或出血性微梗死所致的微小出血，正如MRI可见的CMBs大小；而假性CMBs则包括缺血所致贮存铁释放、血管吞噬现象等。不过，尽管既往研究提示了CMBs的影像-病理联系，但由于各项研究中影像参数以及CMBs的定义不统一，尚待进一步研究确证。

3 CMBs的危险因素

目前已有多项基于人群的大样本研究，探索CMBs的相关因素（表1），包括基于人群的社区老年人群CMBs研究，以及大量目标对象为出血性卒中、缺血性卒中患者的相关研究，在此基础上分析CMBs的危险因素及其对CMBs分布部位的影响，有助于我们进一步探索CMBs的成因。

高血压是CMBs的危险因素，在正常人群、脑血管病患者中的相对危险度（odds ratio，OR）分别为3.9和2.3[18]。多数研究[3，19-20]提示高血压与CMBs有关，其中收缩压、脉压、高血压都与深部或小脑幕下CMBs有关，而舒张压却与单纯脑叶CMBs（只在1个脑叶区域有≥1个CMBs）有关。但年龄、基因/环境易感性（Age Gene/Environment Susceptibility，AGES）研究[2]结果发现高血压与CMBs的存在无显著相关，但与CMBs的体积呈显著相关。高血压引起CMBs的原因可能为高血压最先累及小的深穿支血管，出现血管玻璃样变和粥样硬化，从而造成血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏导致血液外渗。此外，也有研究表明，糖尿病[18]、吸烟[19]、低水平血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）[22]与CMBs有关，同时腔隙、白质高信号也均与CMBs存在相关，且与深部或小脑幕下CMBs有关。

APOE ε4也是CMBs的危险因素。曾有研究发现CAA严重程度与APOE ε4等位基因数量呈显著相关[23]，而Rotterdam研究对目标人群的APOE基因型进行分析，结果显示APOE ε4等位基因仅与单纯脑叶CMBs相关，且在多发单纯脑叶CMBs患者中这一相关性更为显著，而与深部或小脑幕下CMBs无关[19]，提示单纯脑叶CMBs可能与CAA有关。2009年一项针对Dutch亚型遗传性CAA的研究中，CAA的Boston诊断标准纳入了T2*GRE发现的脑叶CMB，结果发现使用该标准检出可能CAA的敏感性由48%提高到63%，在症状性亚组中敏感性高达100%[24]。

表1 基于人群大样本量的CMBs研究

4 CMBs的形成机制

尽管CMBs的重要性在近些年不断被提及，却鲜少有关于其病理及发生机制的研究分析。目前较为一致的观点是不同部位的CMBs可能来源于不同的血管病变：脑叶CMBs反映了潜在的脑淀粉样血管病，深部的皮质下CMBs则代表了高血压性血管病变。然而在这些血管病变之前是否有另外的始动因素作用存争议，普遍支持的为BBB破坏学说。

CMBs与BBB破坏有关，而高血压和CAA可因不同机制造成BBB功能障碍。BBB调节失控后，血管内皮细胞对血液及脑实质中的物质通透性增强，包括蛋白、炎性生物标记、炎性细胞和红细胞，均会造成血管壁的破坏及血管周围水肿[25]。这种可能性可以解释影像及病理上可见的非正常小血管壁、腔隙性梗死灶、白质损伤、扩大的血管旁间隙（enlarged perivascular space，EPVS）及CMBs。最近的研究发现CMBs可在急性缺血性卒中发生的数天内，出现在远离新发病灶的区域[26]，那么是否有可能是BBB渗漏后出现的急性扩散性微血管病变。最近，Yan等的研究发现急性缺血性卒中患者静脉溶栓24 h后梗死灶远隔部位新发CMBs快速出现[27]，这很可能是BBB破坏后红细胞溢出造成，因此CMBs形成也不单是一个慢性的过程。

CMBs的发生可能与炎症及氧化应激有关。Back等研究发现，老年人前额叶白质受损区，自由基损伤的生物标记含量显著提升，并且与弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）所示部分各向异性指数（fractional anisotropy，FA）值呈负相关，提示与CMBs显著相关的年龄相关性白质损伤中，可能存在炎症及氧化应激过程[28]。不同部位CMBs发生可能存在不同的炎症及氧化应激机制，高血压和CAA经过不同机制导致氧化应激损伤、炎症反应和紧密连接变化，从而造成BBB功能障碍[29-30]。Xiao等[31]在首次出现急性腔隙性梗死患者的研究发现，S100B和可溶性糖基化终产物受体（soluble receptor for advanced glycation endproducts，sRAGE）的水平与深部CMBs相关，而与单纯脑叶CMBs无关。RAGE作为细胞表面免疫球蛋白分子超家族的跨膜受体，与S100B（一种钙结合蛋白）相结合，可作为反映BBB通透性的外周生物标记[32]。这项研究提出一项假设，即S100B/RAGE反应轴可导致炎性反应，并使BBB发生连续性破坏出现CMBs现象。至于S100B/RAGE水平只与深部CMBs有关，则可能是微梗死多由于深穿支小血管的损伤造成，而可出现单纯脑叶CMBs表现的CAA可能存在不同的急性反应性炎性血管病变机制。Chung等在对72例CAA相关炎症（CAA-I）患者进行总结后发现，有单纯脑叶CMBs出现的既往CAA患者有可能发生CAA-I，而CAA-I是由血管壁中β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积发生的炎症反应所造成的[33]，提示CAA患者出现的单纯脑叶CMBs可能是由Aβ相关炎症使BBB受到损害所致。

BBB的神经-血管单元组成包括血管内皮细胞、细胞外基质、周细胞、分开两者的基膜及星形胶质细胞脚板[34]。此外，在临近神经-血管单元处可发现留停或向此处迁移的巨噬细胞[35]。Fisher等[36]对33例无卒中病史的老年人大脑进行病理研究，其中22例标本存在含铁血黄素，位置分布在小动脉、微动脉及毛细血管水平，大多数毛细血管水平的含铁血黄素存在于巨噬细胞中，有2处存在于周细胞中。电镜下显示其中1处含铁血黄素所在周细胞毗邻血管内皮细胞间的紧密连接。内皮细胞间的紧密连接可能作为红细胞通过的通道[37]，而周细胞被认为可通过调节内皮细胞中BBB相关基因的表达形式和诱导星形胶质细胞脚板的极化来调节BBB的通透性[34，38]，在周细胞吞噬并排出含铁血黄素后，邻近BBB神经-血管单元的巨噬细胞可能扮演二次清道夫角色。这些吞噬了含铁血黄素的细胞可在影像学上表现为CMBs。Bell等[39]的动物实验也发现周细胞的缺乏会导致BBB功能障碍、小胶质细胞激活及不可逆的神经元损伤，出现显微镜下的毛细血管水平出血。同时，证实毛细血管水平出血为年龄依赖性的[11，40]。因此Fisher提出大脑的微血管水平可能存在一种独特的出血调节系统来抵御出血损伤，这套系统很可能是BBB神经-血管单元的组成部分之一，而出血调节系统的改变将会导致年龄相关性的脑出血改变，即影像学及病理学所谓的CMBs[41]。

随着MRI技术的发展和CMBs诊断标准的统一，未来CMBs的病理生理研究将会越来越受到重视。这对于指导CMBs相关缺血性卒中及出血性卒中的发生机制、临床合理治疗及评估预后有着重大意义。

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【点睛】

本文总结文献中颅内微出血影像-病理联系及机制，旨在为微出血相关卒中提供依据。