高收缩压水平脑分水岭梗死急性期升压治疗对预后影响的前瞻性研究

聂志余，陈玉辉，李艳成，封亮，潘有贵，管强，郭艳，舒豪，靳令经

脑分水岭梗死（cerebral watershed infarction，CWI）多属于低灌注性脑梗死[1-2]，本课题组前期研究发现CWI后血压偏低可导致CWI进展甚至死亡[3]。实验研究表明脑梗死急性期将血压升高30%能快速增加梗死核心区和半暗带区脑组织的脑血流、提高氧合血红蛋白的含量、提高脑氧代谢率，使脑梗死体积减小48%[4]，脑缺血后3 h内升压治疗能明显缩小梗死体积，对缺血中心周围区的神经元和毛细血管损伤有明显的保护作用[5]。临床病例报道显示急性脑梗死动脉溶栓后给予肾上腺素升压治疗有助于改善意识障碍并促进偏瘫恢复[6]。近来有报道升压治疗可以明显改善CWI的血流动力学指标，从而有助于改善患者预后[4，7]。然而，CWI患者血压基础水平差异很大，对发病后48 h内高收缩压（systolic blood pressure，SBP）水平（140～160 mmHg）的CWI患者给予升压治疗能否改善预后尚未见报道，本研究采用前瞻性随机对照试验，探讨高水平SBP的CWI发病后48 h内给予多巴胺升压治疗对患者发病后2周和6个月预后的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性研究，连续选择2011年l月至2014年11月在同济大学附属同济医院神经内科住院治疗的首发急性CWI患者64例，男48例（75.0%），女16例（25.0%），年龄40～80岁，平均（66.7±10.9）岁。本研究通过同济大学附属同济医院伦理委员会审核。

1.2 入选标准 ①符合中华神经科学会于1996年制定的脑梗死诊断标准[8]；②经脑磁共振成像的弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）证实为幕上脑分水岭梗死；③发病后48 h内入院；④年龄18～80岁；⑤入院时SBP在（140～160 mmHg）范围；⑥获得知情同意。

1.3 排除标准 ①既往有腔隙性梗死以外的脑血管病史；②既往有心力衰竭病史；③起病时有痫性发作；④发病前48 h内仍使用华法林或肝素；⑤血小板计数＜100×109／L；⑥有严重肝肾疾病、近3个月有大手术、严重创伤。

1.4 研究方法

1.4.1 颅内外动脉病变 所有患者均行时间飞跃法磁共振血管成像（time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA）检查，其中有6例完成数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查。颅内外动脉狭窄≥50%定义为狭窄病变[9]。

1.4.2 危险因素 ①高血压，有明确高血压病史或发病前正在服用降压药[10]；②糖尿病，有糖尿病史或及正在使用降糖药或胰岛素，或住院期间2次空腹血糖＞7.2 mmol/L[11]；③高脂血症，正在用调脂药物或血清总胆固醇（total cholesterol，TC）＞5.7 mmol/L，记录甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）[12]；④吸烟，时间＞6个月，＞每天10支；⑤心脏病；⑥心房颤动；⑦酗酒，过度使用酒精而无法自我节制，每日饮啤酒3000 ml或以上，或白酒250 g或以上。

1.4.3 血压的测量方法 患者入院后取仰卧位，休息5 min以上测量血压，间隔0.5 h重复测量血压，取入院后前3次测量血压的平均值作为患者入院时血压。入院后的前3天给予血压监测，测量血压时间间隔为1 h，入院后第4天以后每天测量血压3次。

1.4.4 患者分组与升压治疗 将入选患者采用随机数字表法随机分为升压治疗组和常规治疗组。将3例分配到升压治疗组但不同意升压治疗的患者纳入了常规治疗组。常规治疗包括阿司匹林100 mg，qd、阿托伐他汀20 mg，qn、丹参酮ⅡA 40 mg+生理盐水250 ml，qd，静脉滴注改善循环，依达拉奉30 mg+生理盐水250 ml，bid，静脉滴注脑保护。如有糖尿病给予胰岛素或其他降糖药物。升压治疗组除常规治疗外给多巴胺升压治疗，方法为生理盐水250 ml+多巴胺100 mg，静点，静点速度依据血压监测来调整，使收缩压较入院时血压上升约20 mmHg，维持3天。

1.4.5 疗效评估方法与随访 随访及评价由不参与治疗的康复技师独立完成，分别于入院时和发病后2周出院时进行NIHSS评分，于发病后6个月采用门诊或电话随访（个别患者）改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。参考卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[13]，出院时预后按照出院与入院时NIHSS减少程度分为4个疗效等级：基本痊愈（91%～100%）、显著进步（46%～90%）、进步（16%～45%），无效（0～15%）和加重（＜0，即NIHSS减少程度分值为负值）。将基本痊愈和显著进步定义为升压治疗显效。发病后6个月预后采用mRS评分，mRS≤2分定义为功能恢复良好[14]。

1.4.6 不良反应监测 在3天的升压治疗过程中，持续监测血压；观察意识、瞳孔变化、有无头痛不适、神经功能恶化等，对突发头痛、神经功能恶化者立即行脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0软件包对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用（ ）表示，两组间比较用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数、四分位数间距表示，组间比较采用wilcoxon秩和检验；计数资料描述指标用频数、构成比及百分率（%）表示，两组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法检验。P＜0.05表示差异具有显著性。

2 结果

2.1 基线资料比较 升压治疗组和常规治疗组患者性别、年龄、入院时NIHSS、SBP和DBP等基线资料比较差异无显著性（表1）；升压治疗组29例中21例入院时SBP在140～150 mmHg，8例SBP在151～160 mmHg。

2.2 升压治疗组与常规治疗组急性期血压变化 在升压治疗的3天期间，升压治疗组第1、2和3天的SBP和DBP均较常规治疗组显著升高，其中SBP升至156～160 mmHg 5例，161～165 mmHg 17例，166～170 mmHg 4例，171～175 mmHg 3例。第4天升压治疗组血压回落，入院第1周和第2周与常规治疗组比较差异无显著性（表2）。治疗过程升压治疗组有3例因合并肺部感染给予静脉抗生素治疗，常规治疗组因5例肺部感染和2例泌尿系感染给静脉抗生素治疗，增加补液量均控制在500 ml内，所有患者饮食正常，没有给扩容治疗及其他特殊补液和用药情况。

表1 两组患者的基线资料

2.3 升压治疗组与常规治疗组出院时预后 按照NIHSS评分减少程度，发病2周出院时升压治疗组基本痊愈1例，显著进步7例，进步8例，无效9例，加重4例，显效率为27.6%；常规治疗组基本痊愈3例，显著进步7例，进步8例，无效11例，加重6例，显效率为28.6%。升压治疗组与常规治疗组治疗后2周有效率差异无显著性（表3）。

表2 升压治疗组与常规治疗组急性期血压变化

2.4 升压治疗组与常规治疗组的预后 发病后6个月随访，升压治疗组2例死亡，死亡原因分别为急性心肌梗死和严重的肺部感染；2例脑梗死复发均为再发CWI，治疗后好转。常规治疗组有1例死亡，死亡原因为猝死；1例发生大脑中动脉供血区脑梗死，治疗后遗留偏瘫失语，生活需他人照料。无失访病例。发病后6个月升压治疗组预后良好率为65.5%，高于常规治疗组的48.6%，但差异无显著性（χ2=1.851，P=0.174）。

2.5 不良反应 升压治疗组在3天升压治疗过程中与同期常规治疗组出现的不良反应见表4，升压治疗组出现头痛概率高，但脑CT检查未见脑梗死后出血转化和脑水肿改变，3天后停用升压治疗，8例头痛消失。两组中意识障碍加重和NIHSS评分增加（2～5分）病例的共同特点是均有≥50%的颅内或颅外动脉狭窄。在入院后的10～14天，升压治疗组26例、常规治疗组29例行脑MRI复查，均未见脑梗死后的出血转化。

表3 升压治疗组与常规治疗组出院时预后比较

表4 升压治疗组与常规治疗组常见不良反应比较

3 讨论

血压是影响急性卒中预后的一个独立因素，医源性血压骤降或过度降压可诱发CWI[15]，日本学者报道急性缺血性卒中后高血压与临床预后不良显著相关[16]。既往的研究提示患者远期预后与急性期血压呈u型曲线关系，即血压过高或过低患者预后均较差[17-18]。本课题组前期研究发现急性CWI患者发病后如血压低可导致CWI进展甚至死亡[3]；其原因很可能是升压治疗可改善脑血流速度[7]，特别是改善脑分水岭区的低灌注状态、提高CWI区的供血供氧[4]，从而挽救更多的脑组织改善患者预后。

对于SBP在140～160 mmHg的急性CWI患者给予升压治疗能否改善预后尚未见相关研究报道。本研究表明，在急性CWI后的48 h内使用小剂量多巴胺升压治疗，对于SBP在140～160 mmHg的急性CWI患者无效。CWI病因学包括脑主要动脉狭窄或闭塞导致的远端灌注不足、微栓子栓塞、体循环低血压等多种因素[19]。本组患者发生CWI时具备较高的SBP，提示该类患者脑梗死周围的低灌注区域相对有限；也可能与脑主要动脉高度狭窄又没有良好的侧支循环有关[20]，此时尽管给予升压治疗但不能有效改善脑分水岭区的低灌注状态。

本研究中除升压治疗组头痛发生率较高外，其他不良反应两组发生的情况相当（表4）。两组中意识障碍加重和神经功能障碍加重病例的共同特点是均有较严重的颅内或颅外动脉狭窄，提示动脉狭窄或闭塞可能是导致病情加重的主要因素之一，有研究表明对伴有颅内/外动脉严重狭窄或闭塞的脑梗死，急性期收缩压大于160 mmHg是预后不良的独立危险因素[21]。在随后的住院治疗过程中，升压治疗组3例，常规治疗组2例神经功能明显好转，分析可能与侧支循环逐步建立和微循环改善有关[22]。本研究中升压治疗未增加预后不良的另一个原因可能与纳入治疗病例入院时SBP多数在140～150 mmHg有关，升压治疗后多数患者SBP维持在160～165 mmHg，而不是SBP明显升高，可能因此升压治疗未增加死亡或致残率。

升压治疗组出现心悸和轻微头痛的概率略高于常规治疗组，但停用升压治疗后心悸、头痛改善，提示心悸和头痛与多巴胺升压治疗有关。发生头痛的病例立即行脑CT检查未见脑梗死后出血转化和脑水肿改变。在入院后的10～14天，升压治疗组26例、常规治疗组29例行脑MRI复查，均未见脑梗死后出血转化。

由于条件限制，未能对伴有颅内外动脉狭窄或闭塞的患者进行进一步分层研究、对患者升压治疗前后进行脑灌注研究及进行微栓子监测、血压较高的原因未进一步分类。本研究结果提示对于SBP在140～160 mmHg的急性CWI患者无须升压治疗。

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【点睛】

本研究表明对于收缩压在140～160 mmHg的急性脑分水岭梗死患者升压治疗对改善发病2周和6个月的预后无明显疗效。