雷公藤多苷联合激素治疗系统性红斑狼疮的效果及其对单核细胞糖皮质激素受体的影响▲

安永涛 方险峰

(广西中医药大学，南宁市 530021，E-mail:434696625@qq．com)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种自身免疫性结缔组织病，发病原因不明，临床治疗首选糖皮质激素，疗效肯定，但使用激素所带来的副作用不容忽视，因此寻找新的药物及用药方法已成为近年来研究的热点。雷公藤多苷是中药雷公藤的提取物，具有类激素样作用，临床上常与糖皮质激素联合使用治疗自身免疫性疾病，收到较好效果［1-3］。以往的研究认为与雷公藤多苷能够刺激皮质醇分泌从而辅助糖皮质激素的治疗，而是否对患者外周血单核细胞(peripheral blood mononuclearcell，PBMC)糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)表达有影响，则未见报告。2013年6月至2014年10月我院采用雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗15例SLE患者，观察治疗效果及其对患者外周血PBMC中GR表达的影响，探讨其可能的治疗机制。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择SLE女性患者30例，均符合美国风湿病学会1997年修订的 SLE诊断标准［4］。年龄17～50(34．7 ±8．5)岁，病程3 ～12(4．6 ±2．1)年。其中以发热为首发症状者10例，面部红斑为首发症状者7例，关节疼痛为首发症状者5例，尿蛋白升高者5例，三系细胞下降3例。系统性红斑狼疮活动度(SLEDAI)评分［4］≥15分，为重度活动。排除标准:妊娠或哺乳期妇女;混合结缔组织病、重叠结缔组织病;合并有心、肾、脑、造血系统等严重原发病;并发严重感染;未能接受完成全部用药疗程等。按患者就诊的先后顺序进行编号，采用电脑产生的随机数字进行分组，分为治疗组和对照组，每组15例，两组患者年龄、病程、病情比较差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。所有患者均无明显用药禁忌证，均签署知情同意书。

1．2 治疗方法 对照组患者给予泼尼松0．8～1 mg/(kg·d)，每天最大剂量60 mg，每天早上顿服，疗程中根据患者的临床症状好转情况进行激素减量;实验组患者除给予泼尼松治疗外，加用雷公藤多苷(江苏美通制药有限公司，生产批号080525)60 mg/d，分3次口服，同样在治疗过程中根据患者的临床表现进行激素减量。治疗过程中注意观察患者的病情及药物不良反应。常规给予补钾、补钙、制酸、保护胃黏膜药物，两组疗程均为30 d。

1．3 观察指标 分别于治疗前后对两组患者进行SLEDAI评分。检测24 h尿蛋白定量。治疗前后抽取静脉血，使用免疫组化、Western Blot检测外周血单个核细胞中GR的表达。

1．4 统计学分析 实验数据采用SPSS 13．0软件进行分析。计量资料以(x±s)表示，组内比较用配对t检验，组间差异性比较采用两独立样本t检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组治疗前后SLEDAI评分、24 h尿蛋白量比较

治疗后两组患者的临床症状均明显好转，实验组于用药后(15．5±3．1)d开始激素减量，对照组于治疗后(20．1±4．7)d开始激素减量。疗程结束后两组患者的SLEDAI评分及24 h尿蛋白量均较治疗前明显降低(P均＜0．05)，治疗后实验组上述指标下降更明显(P ＜0．05)，见表1、表2。

2．2 两组治疗前后GR表达量比较 显微镜下观察显示:GR被染成棕色，主要分布于单个核细胞的胞浆中。治疗前两组单个核细胞被染细胞数均较少、颜色也较浅，治疗后实验组单个核细胞被染数目多、染色深，而对照组几乎无被染细胞。治疗前两组GR的表达比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，治疗后实验组GR表达升高(P＜0．05)，而对照组GR表达降低(P＜0．05)。两组差值比较，差异有统计学意义(P＜0．05)，见表1、表2。

表1 两组治疗前后SLEDAI评分、24 h尿蛋白量、GR表达量比较(x±s)

表2 两组治疗前后SLEDAI评分、24 h尿蛋白量、GR表达差值比较(x±s)

3 讨论

目前已有大量关于雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗自身免疫性疾病取得较好疗效的相关报告。吴慧等［1］报告应用小剂量雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗小儿紫癜性肾炎具有疗效满意、起效快、毒副反应率低、用药安全性高等优点。雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的远期肾功能改善效果更好，治疗难治性肾病综合征则能明显减少患者的尿蛋白，改善肾功能，且不良反应少［2-3］。

SLEDAI评分是SLE是否活动及活动程度的指标，临床常用于控制SLE活动的效果评价。另外SLE患者都会有不同程度的肾损害，因此临床也将尿定量作为狼疮患者治疗效果的关键指标。本研究结果显示，治疗后两组患者的SLEDAI评分及24 h尿蛋白定量均较治疗前降低(P ＜0．05)，并且实验组降低更明显(P ＜0．05)。说明联合用药与单一激素治疗SLE均有效，但联合用药效果优于单一激素治疗。证实雷公藤多苷联合糖皮质激素在治疗SLE具有一定的优势。

糖皮质激素治疗自身免疫性疾病疗效确切已成共识，其发挥治疗作用的关键环节是能够与细胞内的GR结合，从分子水平调控炎症因子水平。有学者研究认为长时间大量使用激素会下调GR的表达，导致机体对激素敏感性降低，疗效减弱［5］。如何改善此类情况的发生，药物配伍使用是常用方法之一。雷公藤多苷是临床上治疗自身免疫性疾病的常用药物，疗效确切。以往的研究认为，雷公藤多苷治疗SLE的机制复杂，但都直接或间接与糖皮质激素的代谢有关，包括其具有抗炎、类激素样作用，能够刺激垂体-肾上腺轴、增加皮质醇分泌等有关［6］。本研究根据患者临床症状缓解情况进行激素减量，对照组患者激素减量时间明显迟于治疗组(P＜0．05)。治疗前两组患者GR的表达比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，治疗后实验组GR表达明显升高(P ＜0．05)，而对照组 GR 表达则明显降低(P ＜0．05)。这可能是雷公藤多苷可促进的GR表达［7］，或能够抑制激素下调GR的表达［8］，这与一些学者的研究是一致的。而对于其作用机制，可能与雷公藤多苷参与GR合成或代谢的多个环节有关，但尚无确切证据，有待进一步研究证实。

综上所述，雷公藤多苷联合激素治疗SLE的疗效优于常规激素疗法，这与雷公藤多苷具有抗炎、类激素样作用及增加皮质醇分泌等作用有关，也可能与其具有提升GR的表达或抑制激素下调GR表达的作用有关。

［1］ 吴 慧，陈小红，周 胜，等．小剂量雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗小儿紫癜性肾炎的疗效及安全性评价［J］．中国农村卫生事业管理，2014，34(1):104-107．

［2］ 陈国文．雷公藤多苷联合小剂量泼尼松治疗狼疮性肾炎的临床观察［J］．中医药导报，2012，18(12):45-47．

［3］ 范德墉，徐成刚．雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征疗效观察［J］．中华中医药学刊，2014，32(4):958-960．

［4］ 王 冬．中西医结合治疗系统性红斑狼疮的临床与试验研究［D］．天津:天津医科大学，2012:3-5．

［5］ Shimojo M，Hiroi N，Yakushiji F，et al．Differences in downregulation of glucocorticoid receptor mRNA by cortisol，prednisolone and dexamethasone in HeLa cells［J］．Endocr J，1995，42(5):629-636．

［6］ 茆文杰，陈 龙．雷公藤与下丘脑-垂体-肾上腺轴关系的研究进展［J］．中国临床药学杂志，2009，18(2):120-122．

［7］ 冯文明，鲍 鹰，朱 鸣，等．雷公藤多甙对重症急性胰腺炎大鼠糖皮质受体的上调影响［J］．中国中西医结合外科杂志，2008，14(2):135-137．

［8］ 周太光，邓正华，黄善文．雷公藤总苷对肾病型紫癜性肾炎患儿糖皮质激素受体的影响及其临床意义［J］．实用儿科临床杂志，2007，22(17):1 315-1 316．