非离子型碘造影剂的不良反应及防治进展*

2015-01-22牟必鸿李胜前

中国药业 2015年9期

牟必鸿，李胜前，幸勇，刘福

（1.四川省达州市宣汉县人民医院，四川达州 636150； 2.川北医学院附属医院，四川南充 637000）

目前，非离子型碘造影剂是临床使用最多的含碘造影剂。虽然研究者为提高造影安全性，对造影剂的化学结构进行了不断改造，降低其渗透压和黏度，增加其水溶性，但不良反应的发生仍不可避免。大量的不良反应报道中，不乏严重不良反应及死亡病例的报道。这不仅不利于患者原患疾病的治疗，增加患者的经济负担，严重者会威胁患者生命健康。现就非离子型碘造影剂引发的不良反应进行分析，归纳其使用过程中可能导致的不良反应及处理对策，为临床合理应用提供参考。

1 药理作用及临床应用

非离子型碘造影剂是一种诊断用药，属于三碘苯类化合物。将其引入器官内或其周围间隙，可吸收X射线的光子能量，这种光电效应可使不易进行对比的结构或器官产生对比显影，可提高临床诊断的准确性。非离子型造影剂在机体内较稳定，几乎不发生代谢，均以原形从肾脏排泄［1］。其渗透压明显低于离子型碘造影剂，但多数制剂的渗透压仍高于体液渗透压，且仍有亲水性及可与血浆钙结合，从药理方面来讲仍会有不良反应。

非离子型碘造影剂临床主要用于：血管内给药，主要用于成人及儿童的尿路造影和心血管造影，以及成人的大脑血管造影，外周以及各种动脉造影、静脉造影、数字减影和CT增强扫描；蛛网膜下给药，主要用于成人及儿童的脊髓造影，以及蛛网膜下注射后进行脑池CT扫描检查；体腔内给药，主要用于各种体腔检查，包括口服，如关节、内窥镜逆行胰胆管、疝囊、尿路、子宫输卵管、涎管造影以及各种使用口服水溶造影剂进行的胃肠道检查。

2 药品不良反应

2.1 免疫系统异常

碘造影剂引起过敏反应的机制目前尚不明确，可能有多种变态反应机制同时存在。临床在使用碘造影剂之前，部分医院仍按照2010年版《中国国家处方集》中的方法和剂量进行有机碘皮肤过敏试验，但时常发生假阳性和假阴性结果。非离子型碘造影剂所引起的过敏反应发生形式多样，轻重程度不一。

李松阳等［2］报道了1例碘海醇注射液引起皮疹、诱发荨麻疹，某67岁的女性患者在静脉注射碘海醇注射液40 mL行上腹部增强CT，3 d后开始出现皮肤瘙痒，以头面部为甚，同时反复发作荨麻疹，多次调整治疗方案，行抗过敏治疗约1个半月后荨麻疹发作得以控制，治疗3个月后痊愈。孙婷怡等［3］报道，某82岁老年男性患者因腹痛欲行腹部CT增强扫描，静脉注射碘海醇注射液20min后，患者出现过敏性休克，抢救无效死亡；尸检显示，该患者会厌、喉头高度水肿，多器官（喉头、食管、肺、肝、脾及胃肠）嗜酸粒细胞浸润，心血IgE含量为378.35 IU/mL。

静脉予造影剂后1 h内发生的过敏反为速发型，碘造影剂所引起的严重不良反应通常为速发型。周细平等［4］对其发生机制及特点进行了研究，认为与嗜碱粒细胞和肥大细胞释放组胺有关，通过分析欧洲一项碘过敏反应对照试验，认为小剂量的碘造影剂所引起的过敏反应可能为IgE介导。

2.2 泌尿系统异常

碘造影剂引起的造影剂肾病（CIN）是造影导致死亡的重要原因，也是医院获得性肾病的重要发病因素。丁汝跃等［5］对148例行冠状动脉介入造影患者肾功能的临床观察显示，CIN的发病率为7.43%（11例），且非CIN的137例患者在使用碘造影剂前后的平均血清肌酐（Scr）值、血尿素氮（BUN）差异均有统计学意义，说明碘造影剂会导致肾病。黄文起等［1］研究了不同浓度和不同注射速度的碘海醇做肾脏增强CT对图像显影质量的影响，结果显示，在一定范围内，碘海醇的浓度越高，注射速度越快，肾脏血流显影的质量越高，但同时也发现高浓度和高流速的碘海醇注射可能会增加肾脏毒性。宋春燕［6］从给药剂量及基础疾病等方面研究了低渗非离子型碘造影剂对肾功能的影响，315例患者中，CIN的发病率为6.03%，其中肾功能不全合并糖尿病的试验组CIN的发病率达50%；术后第3天，较大剂量组、中等剂量组与小剂量组患者的血清尿素氮（Scr）、β2-微球蛋白、尿比重（SG）之间进行两两比较，均具有统计学差异，证明了合并肾功能不全及给药剂量的增加会增加发生CIN的风险。

2.3 心血管系统

碘造影剂还可能导致血管栓塞事件。覃本滔等［7］报道，某70岁男性患者因急性心肌梗死行冠脉造影术后并发急性肺栓塞及肾栓塞，最终因多器官功能衰竭，经抢救无效死亡。碘造影剂导致心脏异常的事件也偶有发生。某69岁男性患者在行碘过敏试验结果为阴性后，采用碘普罗胺作为增强扫描对比剂，20 min后心率增快至130～160次/分，出现窦性心动过速及室上性心动过速交替，积极对症治疗后恢复正常［8］。尹晓飞［9］报道，1 例患者碘过敏试验结果示阴性，给予碘帕醇注射液100mL行脑动脉增强CT后，患者出现胸闷、气短，心悸等不适症状，心电图示窦性心律及异位心律、频发室性早搏、短阵室速，给予吸氧、解痉等对症处理后，患者心律恢复正常；认为碘帕醇导致心律失常可能是由于补体旁路或直接作用于巨噬细胞或嗜碱性细胞释放介质所致的类过敏反应，而不是通过IgE介导。陈泽莲等［10］报道，某女性患者因食道恶性肿瘤行CT增强扫描，采用1mL碘海醇注射液做皮肤过敏试验，结果为阴性，以2.5mL/s的速度静脉注射碘海醇50mL，推注完毕患者立即出现恶心、口唇发绀等不良症状，3min后患者呼吸、心跳骤停，经抢救无效死亡。以上个例均说明了碘造影剂可能导致心脏异常，其导致不良反应的机制并不单一，且碘过敏试验不能有效预测。

2.4 神经系统

张靓等［11］通过对国内外个案报道和动物试验的资料进行分析，总结出造影剂可能引发的一系列脑病，包括颅内出血、神经功能障碍、无菌性脑膜炎、精神症状等。袁琳等［12］报道，1例患者使用碘普罗胺注射液75mL，以3.5mL/s速度静脉滴注后，出现言语障碍、四肢无力、行走不能等不良症状；颅脑MRI示双侧基底核区及半卵圆中心多新发缺血灶，提示在造影剂神经毒性的因素之外，还需考虑迟发性神经功能损害；分析认为，碘普罗胺一般不易透过血脑屏障，因此不易引起中枢神经系统的不良反应，此例患者可能属于先天血脑屏障发育不全。

2.5 消化系统

胃肠道：从笔者查阅的文献资料数量来看，碘造影剂引起单纯胃肠道不良症状的发生率显著低于其他药物。其中，仅胡佳［13］报道了1例消化道不良反应。某52岁女性患者在行碘过敏试验阴性15min后，行碘帕醇造影检查，检查结束2min后患者开始出现恶心、呕吐、腹胀、腹痛等胃肠道症状，5min后开始腹泻，给予抗过敏和止泻治疗40min后症状缓解。

肝脏：贾冬等［14］报道1例76岁女性患者因怀疑肺栓塞使用碘普罗胺做增强CT检查。入院时常规查肝肾功能丙氨酸氨基转移酶（ALT）为 110 U /L，天门冬酸氨基转移酶（AST）117 U /L，血尿素氮（BUN）11.66 mmol/L，肌酐（Cr）118.4 μmol/L。检查结束5 h后患者未排尿，复查肝肾功能，ALT为921 U/L，AST为 1 121 U /L，BUN 为 19.31mmol/L，Cr为 324 μmol/L。立即行全腹CT检查，见大量造影剂存积于肝脏及肾脏。家属拒绝血液透析，患者突然出现呼吸心博骤停，抢救无效死亡。分析认为，碘普罗胺导致肾毒性，一方面在于患者自身的基础疾病、高龄等高危因素，另一方面在于造影剂诱导肾小管上皮细胞凋亡，其黏度与高渗性可直接损伤肾脏。关于造影剂致肝功能损害的报道很少，机制尚不明确。贾冬等［14］认为，该患者胆囊及肝脏周围造影剂蓄积，可能是因为患者本身血管条件不佳，有心功能不全的高危因素，以及造影剂本身的细胞毒性导致肝血管上皮细胞损伤外渗。另外，梁培［15］也报道了1例由碘海醇导致的急性肝损害。

2.6 血液系统

黄文福等［16］对29例CT增强扫描的患者进行了血液细胞和流变学的研究，结果表明，患者机体炎症细胞水平及血液黏度升高，红细胞免疫功能降低。

2.7 其他

眼：碘造影剂可损伤血脑屏障，进入视皮质而影响视功能。王凯等［17］报道了5例患者造影后1～20 h（平均7.8 h）出现失明，同时伴有头痛、烦躁、定向力障碍等其他症状；失明后眼科会诊结果为双眼视觉完全丧失，眼底视网膜结构正常，无视神经萎缩，未见动脉闭塞及出血；给予扩容、解除血管痉挛、脱水、激素、神经营养等治疗后，1例患者视力在第4个月恢复，另外4例在3～8 d内视力恢复，无视野缺损。这也佐证了造影剂所引起的视皮质细胞毒性为一过性、可逆性损伤。陈红鸽等［18］也报道了1例碘海醇造影后患者出现视力模糊的病例，为速发型，以3mL/s的速度静脉注射碘海醇100mL后1min，患者即出现眼睛红肿、视力模糊以及过敏性休克症状。

耳：碘造影剂的耳毒性鲜见报道。卞宁［19］报道了某82岁男性患者使用碘普罗胺做CT检查后9 h，出现声音嘶哑、听力下降、耳鸣等不良症状，音叉测试听力提示双耳听力下降，次日患者上述不良症状消失，听力恢复至正常水平。

肺：张运剑等［20］报道了某68岁男性患者因原发肝癌行肝动脉导管化疗，以2.5mL/s的速度经导管注入碘普罗胺30mL，20min后，患者突然出现呼吸困难、咳透明稀薄痰症状，胸部X线示双肺多发斑片状阴影，完善相关检查后，临床考虑为碘普罗胺致非心源性肺水肿。其发生机制尚不清楚，可能是碘造影剂引起肺血管内皮细胞膜损伤、肺毛细血管通透性增加等原因所致。

甲状腺：含碘造影剂中碘浓度非常高，造影时引入大量的碘会导致甲状腺激素分泌过多，从而引起甲状腺功能亢进［21-22］。因此，患者不宜在短时间内进行多次增强造影检查。

3 防治措施

3.1 准备措施

使用非离子型碘造影剂前2 h，应禁食。对于过度兴奋、焦虑的患者，可予以镇静剂。造影剂在使用前加热至37℃可降低其黏滞度，能更好地被机体耐受。

行增强造影检查前，需详细询问患者病史及过敏史，筛查高危因素。首先，有过敏史如对比剂过敏史、支气管哮喘史等的患者尤需警惕，这类人群对含碘对比剂过敏的危险性增加。有心血管疾病的患者也需警惕，因为这类人群若出现严重过敏反应，其致死率非常高。由于过敏反应的发生机制目前尚不清楚，且类型多样，发生时间不规律，严重性也不尽相同，因此给药前的高危因素筛查非常重要。根据病史询问结果，对患者的体质以及身体状况作出评估，再决定是否进行造影检查。

3.2 预防及治疗

如果发生了过敏反应，对比剂的给药必须立即停止，如有必要可通过静脉通路进行特殊治疗。因此，建议使用留置管进行静脉内对比剂给药，给药后保留静脉通道，为实施紧急抢救措施做准备。如果患者为急性过敏样反应的高危人群，患者既往出现过中、重度急性反应、哮喘或需要药物治疗的过敏反应，则考虑使用皮质类固醇进行预防性用药。

先前存在肾功能不全、脱水、糖尿病，都是造影引发肾脏损伤的危险因素。为了减轻碘造影剂的肾毒性，患者需接受充足的水化。有心脏疾病或肺动脉高压的患者，使用碘造影剂可引起血液动力学改变和心律失常，心力衰竭患者甚至可突发肺水肿。对于甲状腺功能亢进或甲状腺肿的患者，应进行仔细的风险/收益评估，因为含碘造影剂可能会在这些人中引起甲状腺功能亢进和甲状腺危象。

进行造影剂注射时，应注意造影剂不能与其他任何药物混合使用。使用后应观察患者一般情况至少30min，同时嘱患者多饮水，以加速排泄。若出现不良反应，应根据不同症状和轻重程度进行对症治疗，主要是给予抗过敏、激素、解痉、升压等药物及给氧。

国内多数学者认为，年龄是造影剂不良反应的危险因素［9-10］，但也有少数学者持不同态度。慕朝伟等［23］对17 033例冠状动脉造影患者各年龄段（≤40岁组，41～50岁组，51～60岁组，61～70岁组，＞70岁组）的过敏反应发生率进行Logistic分析，结果显示，≤40岁年龄组的过敏反应发生率最高，且随年龄增加而发生率呈下降趋势。王彤春等［24］对碘普罗胺、碘海醇、碘帕醇的不良反应作了Logistic分析，结果显示，在38～69岁的患者中，只有碘帕醇的不良反应与年龄成正相关，是其危险因素，碘普罗胺和碘海醇的不良反应与年龄无线性相关性。因此，年龄与造影剂不良反应发生的相关性尚待进一步研究。

综上所述，临床在应用非离子型碘造影剂时，应选择安全性好的造影剂，并按照造影部位要求配制适宜浓度；使用前应详细了解患者的病史及过敏史，做好用药交代；静脉注射时应注意流速和注射的剂量；若发生不良事件，应积极处理，将造影剂不良反应损害降到最低。

参考文献：

［1］黄文起，黎海，郑吟诗，等.CT增强对比剂的不同浓度和流速对肾脏增强图像质量的影响［J］. 现代生物医学进展，2013，13（30）：5 941-5 943.

［2］李松阳，何晓红.碘海醇注射液引起皮疹诱发荨麻疹发作1例［J］.药物流行病学杂志，2013，22（12）：688-689.

［3］孙婷怡，周明，刘良，等.碘海醇致过敏性休克死亡1例［J］.法医学杂志，2013，29（4）：311-312.

［4］周细平，李宏.碘造影剂所致速发型过敏反应［J］.药物不良反应杂志，2011，13（1）：22-23.

［5］丁汝跃，王雁.冠状动脉介入造影剂对肾功能的影响［J］.医学信息，2011，24（9）：5 755-5 756.

［6］宋春燕.低渗非离子型造影剂对肾功能影响的研究［D］.济南：山东大学，2012.

［7］覃本滔，张建丽.冠脉造影术后并发急性肺栓塞及肾栓塞1例分析［J］. 中国误诊学杂志，2011，11（7）：1 749.

［8］黄巧娟.介入治疗造影剂致过敏性休克及心律失常一例［J］.右江医学，2008，36（6）：761-751.

［9］尹晓飞.碘帕醇注射液致心律失常1例［J］.药物流行病学杂志，2011，20（3）：155.

［10］陈泽莲，黄娟，管玫，等.碘海醇注射液致呼吸心跳骤停死亡1 例［J］. 中国新药与临床杂志，2007，2（26）：157-158.