麻醉相关的术后谵妄影响因素分析



麻醉相关的术后谵妄影响因素分析

王玉田1,周升柱1,王泽平1,张秋雷1,刘国梁1,张奇2,刘铁成1*

(1.吉林大学第二医院 麻醉科，吉林 长春130041；2吉林省肿瘤医院 麻醉科，吉林 长春130012)

术后谵妄(postoperative delirium，PD)是一种原因不明的急性且可逆的精神状态改变,以注意力显著障碍和对外界识别能力下降、精神活动力下降和睡眠-觉醒周期紊乱为特征的急性脑病综合征(organic brain syndrome)[1]。PD是术后常见的并发症，根据美国精神病学协会制定的《精神病的诊断和统计手册》(DSM-IV)中提出的谵妄临床诊断标准：患者多在麻醉手术后2-3天急性起病，中间有明显清醒期；注意力不能集中且伴有思维无序或意识水平发生改变，则可诊断为谵妄[2]。PD严重影响患者愈后，一项meta分析提示发生PD者再住院几率和死亡风险可翻倍，且发生痴呆的风险增加10倍[3]。PD的原因不明，可能的因素：急性中枢性胆碱能缺失；r一氨基丁酸(GABA)受体活性下降；松果体褪黑素和5-羟色胺通路异常；去甲肾上腺素能神经递质增加；炎性介质白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)的释放增加致神经受损；大脑低灌注等。本文旨在讨论PD与麻醉的相关性，就麻醉前用药，全身麻醉药，麻醉方法，麻醉管理，术后镇痛，以及与全麻术后苏醒期的护理的关系作一综述。

1麻醉前用药

现代麻醉前用药不再是单纯为了麻醉手术。其用药目的是为了更安全的使患者顺利的度过住院期。使患者以最佳这状态接受麻醉手术，包括缓解患者因手术而产生的紧张焦虑，减少对气道刺激物(气管导管，干燥气体等)所产生的反射性支气管收缩，缓解术前疼痛提高痛阈，增强麻醉效果，调节调节自主神经功能等。常用药物有抗胆碱药：盐酸戊乙奎醚(长托宁)等；镇痛药：吗啡等；安定类药物：咪达唑仑等；组胺受体阻滞药(Antihistamines)苯海拉明，西咪替丁等。

1.1　抗胆碱药物

抗胆碱能药与术后谵妄的关系的研究已经越来越多。东莨菪碱除了具有抗胆碱药作用还有中枢镇静作用但不引起心率加快体温升高，也有对其引起PD的报道。阿托品现已很少用，因其心率加快体温升高的原因。心率增快是心血管疾病发生率和死亡率独立危险因素，有被长托宁取代的趋势，因后者也可以起到抑制腺体的作用且患者无明显不适感，对心血管影响也较前者小。只有个别发表其诱发谵妄报道报道。Bellani等[4]对术前静注阿托品，术后发生谵妄进行过报道，但不能排除其他相关因素，不具有代表性。阿托品还可引起婴幼儿中枢性抗胆碱能综合征(术后胆碱能递质功能丧失)，使用右美托嘧啶后迅速好转[5]。盐酸戊乙奎醚(长托宁)是目前抑制腺体分泌且对心率影响很小的药物但也有诱发术后谵妄的报道[6]。陈世彪等[7]检阅国内外关于抗胆碱药(阿托品，东莨菪碱，盐酸戊乙奎醚等)与PD及术后认知功能障碍(POCD)的文献，并进行总结分析，结果表明术前应用抗胆碱药与PD及POCD的发生有明显相关性，且与药物剂量呈正相关。目前对于抗胆碱能药物诱发谵妄的研究中，具有代表性的是胆碱能假说，患者血清抗胆碱能活性(SAA)水平与谵妄的发生密切相关，且谵妄症状严重程度与其升高水平呈正相关，两者间存在量效关系。抗胆碱药会增加PD与POCD的发生率，建议减少和避免将抗胆碱药作为术前常规用药，特别是老年患者。

1.2　镇静催眠类药物

此类药物包括丁酰苯类(氟哌利多)；吩噻嗪类(异丙嗪)；苯二氮卓类(咪达唑仑)。前两种目前很少用，苯二氮卓类药物是目前常用的镇静催眠药，尤其对老年患者，其药效显著，应酌情减量。对于失眠而长期应用此类药物的患者更要慎重使用，因为此类患者的认知功能方面已有不同程度受损，在麻醉或手术等应激下可能会诱发谵妄的发生。苯二氮卓类药物(如咪达唑仑)可能会导致谵妄。值得重视的是习惯性使用苯二氮卓类药物的谵妄患者，停止使用后，谵妄的症状可能会加重。以往氟哌利多与哌替啶合用作为治疗PD的常用药物，但其引起椎体外系症状也是诱发PD的因素[8]。

1.3　麻醉性镇痛药物

麻醉性镇痛药(narcotic analgesics)主要指的是阿片类药物，此类药物是PD发生的独立危险因素,目前已得到公认。研究其与PD的关系方面主要集中在给药途径与种类上。术前应用此类药物(如吗啡等)目的是为了缓解患者术前疼痛。阿片类药物可经多种途径给药(口服、肌注、静脉注射和硬膜外腔等)，这可能对谵妄的发生产生不同的影响。有研究发现经静脉注射与口服镇痛相比明显增加患者PD的发生。其原因也许是静脉注则直接通过血脑屏障而口服阿片药物后经过首过效应血药浓度较低的缘故[9]。一般认为，在相同药效的前提下经硬膜外腔注射阿片类药物的使用量比经静脉注射要少，所以前者较后者相比谵妄的发生率降低，但有研究并不支持这一说法。在使用不同阿片类药物方面Radtke等[10]在全麻中使用瑞芬太尼较使用芬太尼研究生中发现前者使PD的发生率显著下降。其他阿片类药物氢吗啡酮和吗啡等目前并无可靠证据证明它们与PD的相关性。但杜冷丁(盐酸哌替啶)显著增加术后谵妄的发生已得到证实。也有研究不支持阿片类药物是术后谵妄的独立危险因素。Sieber[11]等对200例高龄髋关节置换患者研究结果表明，术前是否有认知功能障者，其术后谵妄的发生与使用阿片类药物的种类和剂量均无相关性。因此不建议围术期减少阿片类药物的使用，这样反而得不偿失。另外阿片类药物在与其他精神类药物的合用时，PD发生率可增加5-10倍，其中盐酸哌替啶最为明显，这或许与其代谢途径(肾功能受损)及中间产物去甲哌替啶(兼有抗胆碱能药物特性)蓄积有关[12]。

2麻醉方式

有关麻醉方式与PD发生的关系，目前并无公认的说法。普遍认为椎管内麻醉与全身麻醉相比可能减少PD的发生。然而许多研究并没有得出相同结论。陈斌[13]等对所在单位2012年1月-2013年1月各科室外科手术中84例发生术后发生谵妄的患者进行回顾性分析，得出的结果认为：术前合并感染，各种应激，高龄患者(>65岁)，手术时长(>3 h)，术中输血，术后镇痛泵的使用等因素与谵妄发生有关，而与麻醉方式，睡眠障碍等无相关性。全身麻醉与椎管内麻醉对PD发生的影响无显著差别。Mason等[14]也得出了类似结论但他发现全麻患者术后认知功能障碍的发生率增加。大多数学者认为全麻并不增加术后谵妄的发生，不过缺乏针对性的研究。Radtke等[14]将1217名拟全身麻醉下手术的高龄(>65岁)患者，通过实施脑电双频指数(BIS)监测，发现PD发生率为16.7%而无BIS监测组PD发生率为21%，得到的结果显而易见。作者因此认为深度麻醉(BIS<20)是PD发生的独立预测因素，但BIS并不能预防和减少PD的发生。Sharma等[15]对47例高龄患者，进行追踪性研究，结果发现其中21例在恢复室发生谵妄的患者中有17例发生术后发生谵妄，因此作者认为恢复室发生谵妄的患者术后谵妄的发生率极高。

3全身麻醉药

3.1　吸入麻醉药

目前临床上常用的吸入麻醉药物是七氟醚和地氟醚。卤素类吸入麻醉药能显著抑制中枢的胆碱能系统仅亚麻醉剂量即可对中枢胆碱能受体产生抑制作用。对二者的一项随机对照研究中发现两者PD的发生率相似，但七氟醚麻醉的患者苏醒质量高于后者，在冠脉搭桥手术(CABG)中地氟醚可以显著减少术后谵妄的发生[16]。氟烷和七氟醚的研究中，七氟醚在小儿麻醉术后，抑郁的发生率增加。大量的动物实验表明高浓度的氧化亚氮(N2O)有神经毒素效应而且其程度与年龄关系密切。然而并没有得出N2O是否与谵妄的相关性[17]。

3.2　氯胺酮(Ketamine)

是苯环利啶类代表药物，1962年由Stevens合成1965年Corssen和Domino在人体应用，1970年投入临床。氯胺酮通过抑制兴奋性神经递质(乙酰胆碱，L谷氨酸)及N-甲基-D天门冬酸受体(NMDA受体)等产生麻醉作用，这种非单一途径的作用特点导致特殊的“分离麻醉”，在用药期间对声光等刺激敏感可产生梦幻甚至谵妄。近年也有研究显示氯胺酮可影响大鼠脑缺血再关注后4h凋亡调节蛋白的表达，这也许为小剂量氯胺酮能明显降低体外循环患者PD的发生提供了依据[18]。

3.3　丙泊酚(Propofol)

属于烷基酚类化合物，是目前最常用的静脉麻醉药，主要用于麻醉诱和维持，作为一种催眠剂目前还不清楚其确切的作用机制，但有证据显示其可能是增强r-氨基丁酸A受体(GABAA受体)活动减慢通道关闭时间，同时也作为钠通道拮抗剂。而丙泊酚与PD发生的相关性研究表明，其与PD的发生与输注的剂量和时间关系密切，当丙泊酚以大于4 mg·kg-1·h-1，的速度输注且时间超过36 h，PD的发生率明显增加。此外作为椎管内麻醉的辅助用药使用时，有研究统计减低了PD的50%发生率。俞德梁[19]对其科室所发生的14例术后谵妄的老年病例采用丙泊酚静脉持续泵入治疗后，取得良好效果，该研究中丙泊酚的输注剂量远低于麻醉浓度。通过连续监测生命体征，吸氧的情况下，大大提高了丙泊酚使用的安全性。与七氟醚维持麻醉比较，使用丙泊酚维持麻醉可以显著减少术后谵妄的发生。

4麻醉管理

现代社会，患者多伴有糖尿病，高血压，心肺功能不全以及酸碱平衡紊乱等疾病和症状。刘铁成等[20]认为围麻醉期维持患者的循环稳定非常重要。

4.1　循环紊乱

围术期任何时候出现收缩压(SBP)≤90 mmHg，或与术前血压相比降低≥30%，时间大于5 min且需要人为干预者，即可称为术中低血压。 术中低血压可使心，脑，肾脏等重要器官引起损害且增加栓塞的发生率，如果收缩压或平均动脉压较术前基础血压下降超过40%，患者一年死亡风险增加。目前术中低血压与PD相关性的研究报道很少。谭刚等[21]对于术中低血压与术后谵妄的研究中表明了二者有相关性。术前禁食水，麻醉诱导，术中输血输液不当，麻醉深度的掌控等因素都可引起术中低血压。另外高龄患者心血管功能进行性减退，尤其伴有高血压且长期服用降压药的老年患者，对升压药的敏感性也相应下降，一旦出现低血压短时间内纠正相对困难，进而大脑低灌注的时间增加，导致PD的发生率增加。因此高血压患者的基础血压的选择，对于循环稳定的维持也是一个不能忽略的因素。

4.2　电解质紊乱

多数患者由于各种检查，禁食水，肠道准备等因素的影响。在术前就或多或少的存在电解质酸碱平衡等方面的异常，对于诸如术前需要应用利尿剂的患者更容易出现低钾，低钠，低镁以及酸碱平衡紊乱。围术期失代偿可引起一系列临床症状如抽搐，恶心呕吐，眩晕，意识混乱，心律失常等。对于伴有糖尿病酮症酸中毒，甲状腺功能亢进或减低，肝肾功能不全的患者更易导致术后谵妄。

4.3　机械通气

围术期不当的机械通气，可增加呼吸性碱中毒(低碳酸血症)的发生率，进而影响脑血管功能，导致脑灌注异常而引起意识障碍。大量研究证实低碳酸血症可使脑血流量减少30%甚至更多。此外围术期大量失血失液，低体温，通气不足等都可能增加术后谵妄发生率。

5术后镇痛方式

术后疼痛促发术后谵妄是目前公认的主要因素之一，且与严重程度成正比。良好的术后镇痛不仅可以降低PD的发生率而且对患者预后早期下床活动缩短住院时间提供了保障。但阿片类药物有恶心呕吐的副作用，这也增加了PD发生[22]。

5.1　病人自控硬膜外镇痛(PCEA)与病人自控静脉镇痛(PCIA)

前者有更好的镇痛效果，阿片类药物引起的恶心，呕吐，瘙痒等不良反应的发生相对较少，劣势是不利患者术后早期功能锻炼，以及排尿障碍等。目前一般认为PCEA与PCIA对PD的发生无明显差异。不过有学者认为PCEA与PCIA相比存在导管放置的位置，是否合用局部麻醉药等因素的影响，因此二者与PD发生的相关性有待进一步研究。

5.2　多模式镇痛与传统镇痛

多模式镇痛一般是在传统镇痛的基础上，根据不同的手术采取不同的局部浸润麻醉或神经组织麻醉，甚至可以留置导管连续阻滞，使镇痛效果更完善这种镇痛方式大大减少了麻醉性镇痛药的用量，以及不良反应(尿潴留，皮肤瘙痒等)的发生，尤其是术后恶心呕吐(PONV)的发生率，患者可以尽早进行功能恢复方面的锻炼，缩短了住院时间，符合舒适医疗的大方针。而传统镇痛方式则不具有这些优势。目前关于镇痛方式对术后谵妄影响的文章报道较少，李晖等[23]报道了在全膝关节置换术使用连续股神经阻滞镇痛对术后谵妄的影响。结果显示，连续股神经阻滞镇痛联合PCIA较单独使用PCIA的传统镇痛相比前者降低了PD的发生。但研究中没有统一麻醉方式，所以不具有代表性。

5.3　非甾体类抗炎药(NSAIDs)

目前关于NSAIDs术后镇痛对术后谵妄的研究较少。王晓山等[24]对氟比洛芬酯复合舒芬太尼镇痛应用于骨科手术术后镇痛的研究中，发现氟比洛芬酯复合舒芬太尼镇痛与单纯应用舒芬太尼的镇痛方法相比前者使骨科患者PD的发生率明显减少。作者分析氟比洛芬酯的应用相对减少了舒芬太尼的用量而且效果更好，从而降低了因阿片类药物引起PD的风险。应用氟比洛芬酯镇痛的同时，不抑制呼吸功能[25]，从而也降减少了因缺氧而诱发PD发生的风险。

6术后谵妄的预防与护理

赵红等[26]对全麻苏醒期谵妄患者的预防与护理方面阐述了谵妄的临床护理路径的重要性。研究认为，心理护理，密切观察病情变化，加强安全护理，留置导管的护理，消除有害刺激，提供安静的复苏室环境，集中进行护理操作，患者以自然苏醒为原则，尽量减少以“快速苏醒”为目的的人为干预。

术后谵妄重在预防，有研究表明30%-40%的PD是可以预防的。这就要求麻醉医生重视术前访视，详细询问病史，尽量多的掌握患者的基本信息，术中保证良好的麻醉效果(镇痛，镇静，肌松)，力求循环稳定，术后提供良好的术后镇痛和苏醒环境，规避有害刺激。另外伴随老龄化社会的到来，通过手术治疗高龄患者也不断增加，对麻醉的要求不断提高。就麻醉与术后谵妄发生的相关性，麻醉医师应当予以重视，采取适当措施提高麻醉安全性与舒适性。

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(收稿日期：2014-09-08)

文章编号：1007-4287(2015)05-0865-04

*通讯作者