脂联素对糖尿病心肌病患者心脏保护作用的研究进展

李凌飞,刘 晶,李 园,魏 丽,李 兴

脂联素对糖尿病心肌病患者心脏保护作用的研究进展

李凌飞,刘 晶,李 园,魏 丽,李 兴

近年来,糖尿病患病率不断上升,糖尿病心肌病是其死亡的主要原因之一,其发病机制目前尚不清楚。脂联素为近年研究的热点,由脂肪细胞分泌,具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化的作用,与糖尿病心肌病的发生发展有密切联系。本文就脂联素对糖尿病心肌病患者心脏保护作用的分子机制研究的新进展作一综述。

糖尿病心肌病;脂联素;保护作用

脂联素(adiponectin,APN)为近年研究的热点,是由脂肪细胞分泌的一种具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化作用的蛋白质[1],与糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的发生、发展有密切的联系[2,3]。脂联素具有多种重要的生理功能:能够改善糖脂代谢及胰岛素抵抗;可通过抑制血管细胞黏附分子及细胞间黏附分子在人类主动脉内皮细胞的表达,起到抗动脉粥样硬化的作用;可降低肥胖者的体重;可通过抑制巨噬细胞前体细胞的生长及抑制成熟巨噬细胞功能,调节炎症反应;对心肌细胞的保护作用;可以作为糖尿病心血管系统并发症的一个预测指标。本研究拟就脂联素对糖尿病心肌病保护作用的分子机制综述如下。

1 糖尿病心肌病概述

糖尿病心肌病作为一种独立的糖尿病心血管并发症,其发病率高、危害性大,是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。糖尿病心肌病主要病理表现为心肌细胞胞质内脂滴、糖蛋白、糖原的大量沉积,严重者可有心肌间质灶性纤维化,可迅速发展为心功能衰竭[4]。糖尿病心肌病的发病机制目前尚不清楚,可能与心肌纤维化、氧化应激、代谢紊乱、胰岛素抵抗、微血管病变、心脏自主神经功能障碍、肾素-血管紧张素系统(RAS)活化有关。其中,心肌间质纤维化是糖尿病心肌病的特征性病理表现。

2 脂联素及其受体在糖尿病心肌病中的变化

脂联素是脂肪细胞分泌的主要蛋白质之一,与内脏型肥胖症、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化密切相关[5]。与其他脂肪细胞因子不同,脂联素循环浓度与血糖水平成反比,低脂联素水平预示着2型糖尿病的发生[6]。脂联素的产生主要由脂肪细胞的大小及胰岛素敏感性决定,且胰岛素抵抗使脂肪细胞产生的脂联素减少[7]。在糖尿病心肌病中过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR )-α、PPAR-γ、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)激动剂可增加脂联素受体的表达。在动物模型中,脂联素受体激动剂能够通过增加脂联素受体的活性改善糖尿病心肌病变[8]。

3 脂联素对糖尿病心肌病的保护作用

实验研究已充分证明了脂联素能够对心脏发挥保护作用。脂联素在心脏组织中发挥其抗炎、抗动脉粥样硬化、抗纤维化作用,从而保护心脏免受诸如缺血/再灌注(I/R)、肥大、心肌病变、重塑等损伤[9]。体内缺乏脂联素的大鼠已显示出对心脏压力的耐受性降低,补充脂联素后可逆转[10]。这些保护作用也被猪的动物模型证实[11]。脂联素保护心脏的作用是通过调节炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、纤维化、肥大及心脏新陈代谢来实现的。

3.1 通过抗氧化应激作用缓解心肌纤维化 糖尿病心肌病的重要特征是心肌间质纤维化,这一病变会降低心室的顺应性,从而进一步导致心肌收缩和舒张功能障碍[12]。氧化应激与糖尿病心肌纤维化的发生、发展有着密切的关系。糖尿病心肌纤维化的发生机制包括心肌代谢障碍、肾素-血管紧张素系统激活、内皮素增多、细胞因子、微循环障碍等。其中RAS激活,尤其是局部RAS的激活与心肌纤维化过程有密切的关系。在RAS的激活过程中,血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合,可促进来源于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的内皮细胞内活性氧(ROS)分泌的增多。国外也有研究表明,高血糖水平环境下诱导的心肌细胞氧化应激作用是通过增加糖基化终产物(AGEs)和AGE受体的表达并引起级联信号,从而最终导致心肌细胞的间质性纤维化。脱氢表雄酮(DHEA)治疗是通过改善心肌细胞内氧化平衡,减少AGE受体的激活和血纤维蛋白溶酶原因子,并使心肌细胞组织内的胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅳ、纤维结合素达到正常大鼠的一般水平[13]。

有研究显示,在糖尿病心肌病患者的血浆中APN浓度明显低于正常人。张伟等[14]研究发现,安慰剂组大鼠的心肌细胞内胶原数量、间质中胶原沉积增加,各型胶原比例失调、排列紊乱。而脂联素干预组的上述情况显著改善,胶原容量分数(CVF)显著下降,提示APN治疗能够达到延缓糖尿病心肌病心肌纤维化的目标。故APN早期干预可通过抗氧化应激作用,延缓糖尿病心肌病心肌纤维化,改善心功能,延缓DCM的病理进程,改善其预后。另外,Motoshima等[15]研究发现,APN可通过抑制氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导产生活性氧簇,降低内皮细胞oxLDL对内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的抑制作用,增加内皮源性一氧化氮的生成。另一项血浆APN与氧化应激作用的相关性研究也表明,APN与氧化应激水平呈负相关关系[16]。细胞水平实验也证实,APN能够抑制高脂血症大鼠血管内皮细胞过氧亚硝酸盐和超氧化物的生成[17]。有实验研究表明,在缺乏脂联素的糖尿病心肌细胞中,心肌应激诱导心肌纤维化的反应亢进,从而导致心脏舒张功能受损[18]。缺乏脂联素大鼠的主动脉狭窄,将大大地降低AMPK水平,而且更易受到心肌过度肥大对心脏收缩功能障碍和心肌毛细血管形成的影响[19]。

3.2 对抗心室重塑的作用 有研究表明,前期用脂联素处理过的糖尿病心肌病大鼠心室肌细胞改善了H2O2介导的ROS的产生,脂联素介导的基质金属蛋白酶(MMP)2和MMP-9的保护作用可预防活性氧诱导的心室重塑。糖尿病心肌病大鼠的心肌纤维细胞表达脂联素受体[20],用脂联素处理后大鼠心肌纤维母细胞表达对抗心室重塑机制的反对信号,例如白介素(IL)-6因子的增加可以激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)、p38-MAPK和ERK1/2通路[21]。

3.3 调节能量代谢作用 心脏代谢重构概念的提出者van Bilsen等[22]认为,心肌细胞糖脂代谢紊乱影响心脏结构和功能。心脏能量代谢的优选底物是脂肪酸,脂肪酸占葡萄糖氧化产生的ATP总量的70%。在糖尿病心肌病时,这种优选底物被改变,导致心脏无法对许多压力作出反应[23]。有临床试验证实,高血糖和糖尿病患者发生心力衰竭的几率比无此类疾病患者高且预后更差[24]。高血糖水平和葡萄糖耐量降低是心血管疾病的重要危险因子,能够引起氧化应激作用,从而加快心脏重构和心力衰竭进程。脂联素通过AMPK信号通路对糖脂代谢发挥积极作用。

总之,脂联素对糖尿病心肌病具有保护作用。进一步研究脂联素在心脏和血管中生物合成、分泌、信号转导的分子机制,可为防治糖尿病心肌病开辟新的途径。

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R587 R255.4

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.024

1672-1349(2015)06-0777-03

2015-01-08)

(本文编辑郭怀印)

山西省归国留学基金资助项目(No.2012088)

山西医科大学第二医院(太原030001)

李兴,E-mail:13503504180@163.com