益气养阴活血中药对改善2型糖尿病患者心血管损伤的研究进展

2015-01-22王明星

中西医结合心脑血管病杂志 2015年17期

王明星，张军

王明星1，张军2

瘀血阻络是糖尿病(DM)并发冠心病的基本病机。中医药治疗糖尿病主要采用益气养阴、清热活血等治疗原则，调整人体内环境，改善患者代谢状况。益气养阴活血中药能够从不同方面改善高血糖、高血脂及胰岛素抵抗对心血管的损害，延缓2型糖尿病心血管损害进程。miRNA与糖尿病并发症的发生发展密切相关，可作为糖尿病并发症诊断与治疗的靶点。miRNA在DM心血管并发症中重要作用越来越受到重视，其介导的DM心血管并发症的发病机制是当前研究的主要内容。

2型糖尿病；心血管损伤；益气养阴活血

糖尿病(DM)是由多种原因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，并且随着病情的发展会产生一系列并发症，心血管病变是目前造成糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。因此，仅将控制血糖作为2型糖尿病(T2DM)治疗的主要目标是远远不够的，必须超越以血糖为中心的传统观念，全面防治心血管危险因素，以减少2型糖尿病心血管病的发生及死亡率[2]。

1 2型糖尿病并发心血管损伤的病因病机

1.1 中医病因病机糖尿病并发冠心病属于祖国医学“消渴”“胸痹”范畴。“消渴”的基本发病机制是本虚标实，本虚以气阴两虚为主，标实以“瘀”及“热”多见，其并发心血管疾病的病理基础与关键在于大血管与微血管病变，病机为血脉不通、瘀血阻络，气阴不足又为其病理基础，故气阴不足，瘀血阻络为糖尿病并发冠心病的基本病机。周鲁等[3]总结DM 的病因病机及演变规律指出： “阴虚为 DM 发生的实质，气虚是 DM 不愈之症结，血瘀是 DM 合并症的关键”。林兰在分析糖尿病四大症候及临床实践病情的进展演变特点把糖尿病分为阴虚型、气阴两虚型、阴阳两虚型三型[4]。阴虚贯穿于糖尿病的始终，是三型的共性，是糖尿病发生的内在因素。符合现代医学认为2型糖尿病或存在遗传易感性、或存在胰岛素不足和胰岛素抵抗，而且发现气阴两虚所占比例最多，是糖尿病的基本证型，为糖尿病病情演变的主要枢纽[5]。

1.2 现代医学病因病机认识 2型糖尿病患者易患冠心病的原因除了与高血压等危险因子相关外，可能还与糖、脂质代谢紊乱，纤溶系统失衡，高胰岛素血症，胰岛素抵抗等因素有关[6]。1995年 Sterm 提出了“共同土壤”学说，认为胰岛素抵抗是冠心病、糖尿病的共同危险因素，2型糖尿病与冠心病发病有着密切的关系[7]。C反应蛋白(CRP)增高及轻度炎症反应是2型糖尿病产生的重要机制，推测2型糖尿病可能是细胞因子介导的炎症反应，是一种免疫性疾病，炎症在 DM 的发病机制中起媒介作用[8]。同时CRP 与动脉粥样硬化关系密切，CRP 的增加反映了内皮功能障碍，而内皮功能障碍可能是炎症反应与动脉硬化之间的桥梁。有研究发现CRP可作为任何心血管事件 (心肌梗死、冠脉死亡、冠状动脉血管重建、中风 )的预测因子[9]，CRP的增高易导致冠心病发病危险性大大增加。

最新研究表明，糖尿病不是单纯的内分泌代谢疾病，而是 NEI 三大系统网络稳态失衡的“多基因损伤病”[10]。针对 2 型糖尿病的全基因组连锁分析 (GWAS)研究对数百万的单核苷酸多态性(SNP) 位点进行分析，发现 30 多个位点与该疾病有相关性，20 多个 SNP 位点与糖代谢有关[11-12]。有研究指出DM 的病理生理过程也有 miRNA 的参与[13-14]。miRNA在DM心血管并发症中重要作用越来越受重视，其介导的DM心血管并发症的发病机制是目前研究的主要内容。文献报道指出miRNA在血管损伤的炎症反应、纤维化、血管生成及对心肌能量代谢、心肌肥大、心肌纤维化等各个方面的发病机制中均起到不同作用[15]。有研究证实，miR - 146a 介导了高糖对大血管和微血管内皮细胞的损伤作用，主要表现为高糖损伤引起 miR - 146a 表达下调，其靶基因纤维连接蛋白( Fibronectin，FN)表达上调[16]。另一项研究表明，由链脲霉素( Streptozotocin，STZ)诱导的小鼠肥大心肌中，miR - 133a 表达下调，而转染 miR -133a 则能够抑制心肌肥大[17]。

2 益气养阴活血中药对2型糖尿病心血管损伤的保护作用

2.1 益气养阴活血中药改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗及高胰岛素血症可使动脉血管内膜平滑肌受刺激而增殖，进而使血管管腔狭窄导致动脉粥样硬化的发生。因此，改善胰岛素抵抗对2型糖尿病心血管损伤有重要意义。汪何[18]在糖尿病常规治疗的基础上加用益气养阴活血中药(黄芪、桑葚子、丹参、三七、水蛭等)治疗2型DM 59 例，对照( 常规治疗组)30 例，结果两组病例治疗前后的空腹胰岛素(FINS)无明显变化；空腹血糖( FPG)、胰岛素敏感性指数(IAI)均有升高(P<0.05)，治疗组IAI比对照组升高明显(P<0.05)。提示该方能提高 2型 DM 病人胰岛素敏感性，降低了机体胰岛素抵抗，从而起到降低血糖的作用。刘超等[19]益气养阴化瘀法(黄芪、熟地、山药、枸杞子、丹参、水蛭等)和二甲双胍共同观察对 DM 动物模型的影响，结果益气养阴化瘀法对 DM 模型动物血清血糖高水平和体重下降具有拮抗作用，对模型大鼠血清胰岛素(INS)水平具有升高趋势，与对照组( 二甲双胍)相比差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 益气养阴活血中药改善糖、脂代谢现代医学发现糖脂代谢紊乱及其诱生的血管内皮损伤是糖尿病血管并发症的始动因素和病理生理基础[20]。长期的高血糖是大动脉粥样硬化的危险因子[21]。陈梅[22]用益气养阴活血方( 黄芪、生地、丹参、红花、川芎、水蛭等)治疗 2型糖尿病(DM)26 例，治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)均比治疗前明显下降(P<0.05或P<0.01)，季学清等[23]运用益气养阴活血法治疗糖尿病冠心病，治疗后、胰岛素抵抗指数较治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗组HbA1c、胰岛素抵抗指数较对照组显著降低(P<0.05)。

2.3 益气养阴活血中药保护血管内皮细胞及改善心脏功能糖尿病时出现的高血糖、胰岛素抵抗及脂代谢紊乱均可导致血管内皮功能紊乱，使血管内皮细胞受损。方朝晖等[24]选用具有益气养阴活血作用的丹蛭降糖胶囊治疗2 型 DM 30 例，对照组常规治疗 30 例，结果显示治疗后治疗组患者三酰甘油、高密度脂蛋白、血管性假血友病因子(vWF)、血栓调节蛋白(TM)水平及全血比高切黏度、血浆比黏度、红细胞比容与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，认为益气养阴活血法可增强抗凝与纤溶活性，干预血液高凝状态，改善受损的血管内皮细胞功能，对延缓 DM 血管并发症有着重要的临床意义。姜平等[25]用益气养阴和化瘀利水中药(黄芪、太子参、熟地黄、山药、当归、丹参、茯苓、车前子等)治疗糖尿病合并冠心病慢性心功能不全老年患者32例，观察患者症状、体征(胸闷、气短、肺部湿啰音、下肢水肿)的改善情况，心脏超声检查测定治疗前后左室射血分数(LVEF)，疗效评级。结果显示，两组患者治疗后LVEF均较治疗前明显改善，且观察组优于采用基础及对症西药治疗的对照组(P<0.05或P<0.01)。

2.4 益气养阴活血中药抗炎、抗凝作用张叶祥等[26]观察了益气养阴活血解毒汤(山药、太子参、生地黄、牡丹皮、水蛭、知母)治疗糖尿病合并冠心病心绞痛临床疗效及对C反应蛋白、同型半胱氨酸(HCY)水平的影响。结果显示，益气养阴活血解毒汤能明显降低血清CRP、HCY、糖化血红蛋白的水平。方朝晖等[27]运用益气养阴活血法组方的纯中药制剂对2型MD患者内皮黏附状态及炎症损伤影响的实验表明，其能改善2型糖尿病患者血管内皮黏附状态及炎症反应，减轻内皮损伤，对于延缓2型糖尿病血管并发症有积极的意义。

4 总结和展望

当前，临床上治疗糖尿病合并心血管损伤多采用中西医结合，通过中医宏观辨证，整体调治、西医微观检测，对症治疗、相互扬长避短。气阴两虚血瘀证是 DM 发生发展过程中的一个重要阶段，益气养阴活血法是针对 DM 气阴两虚血瘀证而提出的有效治法[28]，益气养阴固本，活血通脉达标，标本兼治，延缓糖尿病合并心血管疾病发生及进展。近年发现糖尿病并发症的发生发展，不仅受到遗传因素的影响，也受到了表观遗传修饰的调控，越来越多的证据表明miRNA与糖尿病并发症的发生发展密切相关[29]，虽然二者之间的互相影响还未完全阐明，但可以通过修饰或改变相关miRNAs的表达来恢复其正常功能，因而可作为糖尿病及其并发症诊断与治疗的靶点。随着生物技术和基因技术的发展，中西医更高水平的结合在治疗2型糖尿病并发症方面值得进一步研究。

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(本文编辑王雅洁)

河北省中医药管理局2014年度中医药类科研计划课题(No.2014104)

1.河北联合大学研究生院(河北唐山 063000)；2.河北省唐山市中医医院

张军，E-mail：tszhangj@126.com