高压氧预适应的神经系统保护作用研究

黄宇星 综述 熊 震 校审

成都中医药大学附属医院神经外科 成都 610000

预适应（preconditioning）是指预先给予机体某种刺激因素，机体的器官系统为了维持内环境的相对稳定而发生的积极防御反应，使机体对之后受到的有害因素产生耐受或适应性，从而发挥预防作用。自从1986年Murry等［1］首次提出缺血预适应（ischemic preconditioning，IPC）的概念以来，预适应作为一种生物界常见的内源性保护现象它所引起的保护效应及其分子机制一直是医学研究的热点，先后发现缺血、低氧、高热以及生物物质如吗啡、内毒素等预适应因素都能诱导机体产生相应的耐受性。在中枢神经系统，大量的研究亦发现较多的预适应因素可以诱导脑缺血耐受［2］。但上述因素对机体皆为损伤因子，存在一定的潜在伤害或毒副作用，临床应用存在安全性或伦理学问题，很少且很难在临床推广使用［3］。而高压氧作为一种临床广泛使用的治疗方法与其他预适应因素相比具有不可比拟的优势，其应用方便、安全性好，无伦理学问题。因此，高压氧预适应（hyperbaric oxygen preconditioning，HBOP）更有可能在临床上得到应用。

1 高压氧预适应研究概况

1996年，Wada等［4］首次发现高压氧预适应能够诱导沙鼠海马CA1区的神经元缺血耐受，随后陆续有学者将高压氧预适应用于机体其他组织和器官的研究，发现适当的预适应条件均能产生保护效应。Nie等［5］通过对新西兰大白兔的研究发现高压氧预适应能诱导其对脊髓的缺血损伤产生明显耐受。Choi等［6］研究表明，高压氧预适应后大鼠的心肌缺血梗死面积有明显减小。Yu 等［7］针对大鼠肝脏的缺血再灌注损伤研究发现，给予大鼠1～3d，每天90 min 的高压氧（2．5ATA，100% O2）预适应处理能明显减轻大鼠的肝脏缺血再灌注损伤。而针对大鼠肾脏的研究发现，给予大鼠每隔12h后1h的高压氧预适应处理，连续2d后，再给予大鼠肾脏的缺血再灌注损伤处理，其血尿素氮水平和肌酐水平均有明显降低，肾脏组织的病理改变也明显减轻［8］。进一步研究提示，高压氧预适应能显著减轻大鼠肺组织的炎症反应和肺水肿损伤［9］，而在大鼠的骨组织缺血再灌注损伤中，高压氧预适应通过减少大鼠体内的丙二醛和碳酰蛋白水平，同时增加其超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧物酶的活性，从而减轻其骨组织的缺血再灌注损伤［10］。在小鼠的皮肤移植术中，高压氧预适应联合传统的免疫抑制剂治疗的小鼠相对于对照组小鼠其脾脏淋巴细胞显著减少，对术后的排斥反应有更加良好的疗效［11］。而在大鼠的肝部分切除术中，高压氧预适应亦能通过促进肝脏血管再生而减轻术后肝损伤［12］。实际上目前已经有学者将高压氧预适应应用于临床冠状动脉旁路移植手术，发现可以明显改善心功能，减少术后并发症的发生，缩短患者的重症监护时间［13］。

2 高压氧预适应对神经系统的保护作用的研究现状

神经系统中，目前有较多研究表明高压氧预适应对其损伤具有保护作用。2002年，Dong等［14］给予预适应组家兔3～5d，每天1h的预适应处理（2．5ATA，100% O2）后，发现预适应组家兔在脊髓缺血损伤后的神经功能评分，正常神经元计数和组织病理学的结果均明显好于对照组。在小鼠脑损伤后，经过预适应处理的小鼠，其神经功能评分和脑水肿程度均明显好于对照组［15］。而Hung等［16］通过模拟高海拔环境对大鼠产生的脑损伤研究发现，高压氧预适应可以诱导大鼠神经功能保护效应，明显改善其脑水肿反应和海马氧化性应激反应，显著减轻大鼠脑损伤后的认知功能障碍。亦可以诱导大鼠脊髓损伤后巢蛋白的高表达及星形胶质细胞的增生，从而对中枢神经系统的损伤起到保护作用［17］；并且能促进其在脊髓损伤后的神经功能恢复，抑制其在脊髓损伤后的细胞凋亡［18］；在针对家兔的研究中发现高压氧预适应能明显改善大脑中动脉缺血家兔的行为学并明显缩小其脑梗死灶的体积［19］；而进一步的研究提示高压氧预适应可以减轻大鼠在高原颅脑损伤后的血脑屏障的损伤，降低其损伤后的脑含水量，并提高其脑组织氧分压和局部脑血流量，从而发挥神经保护的效应［20］，更深入的研究则提示高压氧预适应也可能通过调节谷氨酸盐和能量代谢而发挥保护效应［21］。继续研究发现，高压氧预适应可改善大鼠大脑中动脉缺血后的神经功能，减小脑梗死灶，减轻脑组织病侧病理损伤［22］。而更多的研究揭示，高压氧预适应还可以诱导对脑外伤、脑出血的神经保护作用。Hu等［23］报道发现高压氧预适应能够提高大鼠在外伤性脑损伤后的脑组织氧分压及局部的脑血流量，减轻其血脑屏障的损伤。而Qin等［24］研究发现高压氧预适应可以显著减轻大鼠在脑内出血后的脑水肿程度。在临床试验中，以往已有研究发现高压氧预适应能显著减轻心肺流转术后病人的神经心理功能障碍，调节术后炎症反应［25］，近年来Li等［26］通过对2007-2009年的51例冠状动脉旁路移植术的病人进行实验观察，发现高压氧预适应能明显抑制病人术后神经元损伤和心肌损伤的生物标记物上升，改善病人术后临床效果，促进其疾病恢复。

3 高压氧预适应神经保护作用的发生机制

目前关于高压氧预适应的研究都是基于一种有益的干预因素，而有关其保护作用的机制目前研究较少，大多提示高压氧预适应可能是通过减少神经细胞的凋亡及减轻脑水肿来诱导神经保护效应，其具体的分子机制不明，仍处在初步推测阶段。Wada等［27］研究发现，高压氧预适应诱导的神经元缺血耐受可能与热休克蛋白-72 的作用及Bc1-2 的表达、锰过氧化物歧化酶的产生密切相关。Jadhav等［28］则认为，高压氧预适应对小鼠脑损伤产生的神经保护效应是环加氧酶-2（COX-2）调节作用的结果，而Yamashita等［29］的研究表明高压氧预适应对大鼠脑缺血产生的神经保护作用是通过抑制细胞分裂素活化蛋白激酶P-38来实现的，Li等［30］则报道高压氧预适应减轻大鼠大脑缺血再灌注损伤的作用是通过线粒体途径抑制细胞凋亡而实现的。既往亦有研究发现，高压氧预适应可明显下调基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表达，从而减轻脑水肿及脑实质的炎症反应［20］，亦可以减少脊髓损伤后的神经细胞凋亡，发挥神经保护效应［17］；并能够改善细胞的能量代谢，明显增加组织细胞ATP 的产生［31］，从而使细胞中的骨桥蛋白（osteopontin，OPN）表达明显提高［32］。进年来的研究已先后发现，OPN 可显著改善大鼠神经功能，减轻脑水肿［33］；在缺血缺氧性脑损伤中发挥神经保护效应［34］。而给予了预适应处理后的大鼠其脑缺血区OPN 的表达显著增加，提示高压氧预适应诱导了大鼠脑缺血后OPN 的表达增强，而这种表达的增强，可能正是高压氧预适应产生神经保护作用的重要机制［22］。

4 高压氧预适应神经保护作用存在的问题

目前研究表明，在所有种系的大鼠中，高压氧预适应所产生的保护效应并不是都能发挥。Prass等［35］研究发现，高压氧预适应在诱导大鼠的脑缺血耐受时，对SV129系大鼠的局灶性脑缺血效果明显，但对C57BL／6系大鼠的脑缺血则不能发挥其诱导耐受作用，因此，提示高压氧预适应的保护作用可能具有种属的差异性，其应用于人类也因此还需要进一步研究。Xiong等［36］发现制作大鼠缺血模型时，采用Koizumi法［37］建立的大鼠永久缺血模型，高压氧预适应对其不能产生明显的诱导缺血耐受的作用；而采用Han等［38］的方法建立起的大鼠永久缺血模型，高压氧预适应则对其能够产生显著的神经保护效应［22］，提示给予大鼠不同的手术方式，则对高压氧预适应发挥的效果在其自身表现不同。而Wada等［27］研究则发现，给予大鼠100% O2，2个大气 压、1h／次、隔天1次、连续3次或5次的高压氧预适应能够诱导鼠脑产生缺血耐受的作用，而给予其100% O2、2个大气压、1h／次、总共1次和100% O2、3 个大气压、1h／次、1 次／d、连续10次的高压氧预适应却不能诱导鼠脑缺血耐受。这些则提示高压氧预适应的时间窗和压力都要给予恰当。由此可见，高压氧预适应目前还有很多问题尚未解决，而其要真正有效而广泛地应用于临床则还需要大量深入的研究。

5 总结和展望

综上所述，高压氧预适应具有较高的安全性，其应用方便，安全，无不良反应，便于在临床推广。在目前的临床神经外科手术中，包括介入手术，由于脑皮层及脑实质的切开、术中出血、血管的痉挛及脑叶的牵拉与回缩以及使用电刀所致的热损伤等因素都会不可避免的要造成神经的损伤，术后病人则可能会出现诸如脑出血、脑缺血以及脑水肿等术后的并发症，加重病员的病情，延长其住院时间，甚至给病人造成终身残疾或导致死亡。而对于那些存在有短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血的人群，其后续发生的出血、缺血性的脑损伤风险将大大的增加。但目前大量关于神经保护药物的临床试验又基本上无效或是存在有毒副作用［39］。因此，如果能够对外科手术病人特别是手术区在重要功能区的以及其他可能会出现神经损伤的高危人群有针对性的提前给予预适应干预而产生内源性神经保护则具有重要的意义［40］。可以预见，高压氧预适应具有广阔的应用前景，深入研究高压氧预适应的神经保护作用及其具体分子机制，将为今后其在高风险手术中的应用提供前提基础，并极大的提高大手术的安全性，同时也可以为以后开发内源性神经保护药物提供实践依据，为人类健康作出贡献。

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