中西医结合防治脓毒症胃肠功能障碍研究进展

李闪闪 江荣林

·综 述·

中西医结合防治脓毒症胃肠功能障碍研究进展

李闪闪 江荣林

脓毒症；胃肠功能障碍；中西医结合

脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），是ICU患者死亡的主要原因之一，也是危重病医学目前所面临的主要问题之一。胃肠道是人体的中心器官，在脓毒症病理生理过程中，由于组织器官缺血缺氧和全身性的强烈炎症反应，导致胃肠功能障碍；而胃肠功能障碍又可导致肠源性感染，进一步加重炎症反应。两者互为因果，互相促进，从而使脓毒症进一步发展为多脏器功能障碍综合征（MODS），甚至导致死亡。脓毒症胃肠功能障碍患者一般表现为在急性严重感染状态下突然或逐渐出现严重腹胀，肠鸣音减弱或消失，呕吐咖啡样物质或便血[1]。患者一旦出现胃肠功能障碍，则提示病情加重或预后不良，显著增加死亡率[2]。

近年来，随着医疗水平的不断进步，抗感染药物及重症监护等技术手段的发展和改进，严重脓毒症的治疗已取得了较大的进展，但对胃肠功能障碍的治疗手段仍非常有限，疗效亦不确切。严重脓毒症患者，一旦出现高度腹胀、肠鸣音消失，产生中毒性肠麻痹或消化道出血，预后差，死亡率高。据报道，重症患者的急性胃肠功能障碍发生率可高达65%左右，严重影响患者预后[3-4]。因此，探讨脓毒症胃肠功能障碍的预防和治疗具有十分重要的临床意义。

1 脓毒症胃肠功能障碍的发病机理和诊断

自提出胃肠道是MODS的原动力以来，近年研究进一步表明，肠道作为体内最大的“储菌库”和“内毒素库”，是受严重脓毒症影响最早和最严重的器官之一。当严重脓毒症导致胃肠道黏膜缺血缺氧，或过强的全身性炎症反应产生过量的炎症因子如IL-1和6、肿瘤坏死因子（TNF-α）等，导致胃肠黏膜机械屏障、免疫系统、化学屏障、生物屏障（肠道微生态）等受到损伤或改变时，肠黏膜通透性就会显著增高，胃肠道内的细菌发生移位，内毒素、细菌等不断进入血液和淋巴液，使机体发生二次感染（肠源性感染）。因此，胃肠道在SIRS-Sepsis-MODS发展进程中起着重要的作用，是启动MODS的重要因素[5-7]。虽然临床实践中，我们采取有效的临床措施积极防治胃肠功能障碍，能降低脓毒症病死率，但是其全部的发生机制，至今还不能完全阐释。目前仅仅认识到脓毒症胃肠功能障碍的部分发生机制：胃肠道上皮细胞功能障碍，上皮细胞间紧密连接被破坏，上皮细胞凋亡；肠道免疫系统及炎症因子信号紊乱；肠道微生态紊乱；肠道菌群失调与细菌移位；腹腔高压/腹腔间隔室综合征（IAH/ACS）等[6-8]。

胃肠功能障碍至今尚无明确的定义。最早于20世纪50年代在文献中出现“肠衰竭”一词并沿用至今，但是也没有完整的含义，也不似其他器官有较明确的监测参数。早在1956年Irving[9]即提出肠衰竭（intestinal failure）一词，定义为“功能性肠道减少，不能满足食物的充分消化吸收”。1981年，Flaming和Rerning对肠衰竭的含义加以深化为“肠功能下降至难以维持消化、吸收营养的最低需要量”。随着医学的发展和营养支持的进步，肠衰竭的定义更为具体和严格[10]。2001年，Nightingale[11]将肠衰竭的标准定义为“由于肠吸收减少，需要补充营养、水和电解质等,以维持健康和（或）生长”。虽相距近50年，但对肠功能的认识仍局限于消化和吸收。20世纪80年代以前，对肠道功能的认识仅为运送食物、消化和吸收营养、分泌某些胃肠道激素等。当机体应激时，肠道处于“休眠状态”，休克时，肠道系统的血液经再分布后，分流到肝、肺、肾等器官。20世纪70年代开始认识“多器官功能衰竭（MOF）”时，对“肠衰竭”仍无一含义明确的标准。目前较为准确的是黎介寿院士于2004年提出的“胃肠功能障碍”概念，认为“胃肠功能障碍”的概念比“肠衰竭”的概念更为准确，应包括肠黏膜屏障功能障碍、消化和吸收功能障碍、动力功能障碍等三个方面[12]。目前在ICU领域，“肠功能障碍”或“胃肠功能障碍”并没有形成确切概念和诊断标准，而是泛指重症患者相关的胃肠道问题，包括腹胀、腹泻、应激性溃疡、无结石性胆囊炎、肠黏膜屏障损害、腹腔高压甚至包括肠坏死等一组临床表现。

对于脓毒症胃肠功能障碍的诊断，目前亦缺乏可靠的实验室检测指标，主要以临床表现为诊断依据。2012年欧洲危重病医学会对胃肠功能障碍的主要临床特点进行了具体的阐述，并给出了明确的诊断标准。①食物不耐受综合征（feeding intolerance syndrome，FI）：当经过72h，20kcal/（kg·d）的能量供给目标不能由肠内营养途径实现，或者因任何临床原因停止肠内营养的，需考虑FI。②腹腔内高压：指6h内至少两次测量腹腔内压力（IAP）≥12mmHg。③腹腔间隔室综合征（ACS）：指腹内压持续增高,6h内至少两次腹内压测量均超过20mmHg，并出现新的器官功能障碍。④胃潴留：单次胃液回抽超过200mL定义为大量胃潴留。欧洲危重病学会腹部疾病工作组将24h残留量超过1000mL作为异常胃排空的一项指征，需要给予特殊的关注。⑤腹泻：每天解3次以上稀水样便，并且量＞200～250g/d（或超过250mL/d）。腹泻常分为分泌性、渗透性、动力性和渗出性。而在ICU，建议将腹泻分为疾病相关性、食物/喂养相关性和药物相关性腹泻。⑥胃肠道出血：指任何进入胃肠道内腔的出血，并经呕吐液、胃内容物或粪便等标本隐血试验证实。⑦下消化道麻痹（麻痹性肠梗阻）：指肠蠕动功能受损，导致粪便不能排出体外。临床症状包括至少3d肛门停止排便，肠鸣音存在或消失，同时需排除机械性肠梗阻[3]。

胃肠功能障碍的分级：Goris等[13]于1985年首先提出用评分的方法对胃肠功能障碍的严重程度进行分级：将胃肠功能正常评为0分；无结石性胆囊炎、应激性溃疡为1分；应激性溃疡出血且须输血2个单位/24h以上、坏死性小肠结肠炎和/或胰腺炎和/或自发性胆囊穿孔为2分。1995年王今达等[14]重修MODS病情分期诊断及严重程度评分标准规定时提出，腹部胀气，肠鸣音减弱为1分；腹部高度胀气、肠鸣音接近消失为2分；麻痹性肠梗阻、应激性溃疡出血（具有1项即可确诊）为3分。目前最为明确仍是2012年欧洲危重病医学会提出的把危重病胃肠功能障碍疾病的诊断分为四级：I级（存在胃肠道功能障碍或衰竭的危险因素）：有明确病因、暂时的、胃肠道功能部分受损；Ⅱ级（胃肠功能障碍）：胃肠道不具备完整的消化和吸收功能，无法满足机体对营养物质和水的需求，胃肠功能障碍未影响患者一般状况；Ⅲ级（胃肠功能衰竭）：给予干预处理后，胃肠功能仍不能恢复，患者一般状况没有改善；Ⅳ级（胃肠功能衰竭伴有远隔器官功能障碍）：急性胃肠损伤逐步进展，多器官功能障碍综合征和休克进行性恶化，随时有生命危险[3]。

2 脓毒症胃肠功能障碍的西医防治进展

西医方面，目前脓毒症胃肠功能障碍总的治疗原则是：①积极治疗原发疾病，避免和消除诱因。②维持各项生命体征的稳定，进行基本的支持疗法，如血管活性药物、呼吸机辅助通气、血液净化等。③扩容、抗感染等相关的对症治疗。虽然抗生素在临床实践中得到了广泛的应用，但是其不利的一面是在抗生素的压力下诱导出更多的耐药菌感染，从而使抗感染治疗处于被动局面，临床上甚至出现了无敏感抗生素可用的困境，耐药菌的产生已经成为目前抗感染治疗面临的最大的问题。④加强早期肠内营养支持及补充特殊营养物质。Eisner等[15]研究发现加强早期肠内营养和长链脂肪酸的摄入，能够抑制肠道内炎症因子的释放。⑤密切监测肠道功能状况，如肠道黏膜屏障、血内毒素水平、细菌易位检测等。研究[16]表明，防治肠道黏膜屏障功能障碍最为有效的措施是尽可能地早期恢复肠内营养，特别是微生态免疫营养。有关脓毒症胃肠功能障碍具体治疗原则是：保护胃肠道屏障黏膜；调节微生态；改善肠道微循环，降低胃肠道黏膜通透性，加强肠内营养、促进胃动力等对症支持治疗[17]。

近年研究表明，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平降低会导致脓毒症患者肠内细菌易位[18]。该研究分别用免疫组化、聚合酶链反应（PCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）方法对受试的小鼠模型和人胃肠道上皮细胞的凋亡、细菌移位、血清IGF-1水平情况进行测定，结果表明肠源性菌血症的程度与血清IGF-1水平呈负相关。Friederike Eisner等[15]从大鼠体内提取肠系膜淋巴组织，分别在注入脂多糖前后于肠内注入葡萄糖或者葡萄糖加脂肪酸，然后测定上清液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。结果表明，肠内营养和长链脂肪酸能够有效抑制肠系膜淋巴白细胞释放炎性细胞因子，因此肠内的免疫调节饮食有可能成为阻止脓毒症释放诱导细胞因子进入循环的有效治疗手段[15]。Jiri Zurek等[16]发现肠道受到损伤时，三叶因子2（TFF2）的表达将会增多，但研究结果只是证明了患者TFF2水平高于10ng/mL时，病情会恶化，增加死亡可能，却未能证明TFF2是一个有效的诊断指标。但这并不能否认TFF2在保护和修复胃肠道黏膜方面的重要作用。在未来更深入的研究中，TFF2将是一个很有价值的肠道损害检测指标，也将为我们提供一个新的治疗靶点[19]。Jixin Yang等[17]以小鼠构建腹膜炎模型，研究肝素结合生长因子（heparin binding growth factor，Hb-ECF）对胃肠屏障功能的改善作用，结果表明Hb-ECF基因敲除会增加肠道损伤的易感性，Hb-ECF对腹膜炎造成的脓毒症具有保护作用，这为临床治疗提供了一个新的思路。国内程爱斌等[18]研究表明卡巴胆碱能有效改善脓毒症患者胃肠功能障碍，减轻其炎症反应。但该研究并未涉及肠道屏障损伤伴有其他脏器功能改变时的治疗，有很大局限性，临床应用范围较小。这些新的研究成果，有的已经应用于临床，有的尚待进一步探索。总之，对于脓毒症胃肠功能障碍的防治，目前西医学对其尚缺乏有效的措施，虽然血管活性药物、选择性肠道去污[19]、抗氧化剂等的使用对改善肠黏膜血供、调节细菌有一定作用，但是尚未研究出有效的治疗措施能够从根本上改善胃肠道功能障碍。

3 脓毒症胃肠功能障碍的中医防治进展

国内著名的中西医结合危重病学家王今达教授提出“菌毒并治”的中西医结合理念，多家医院以此为指导取得了良好的临床疗效，降低了脓毒症的病死率，得到了国际认可[20]，这为脓毒症胃肠功能障碍的治疗提供了新视角。脓毒症胃肠功能障碍其本质是全身性的过强的炎症反应，其病情演变势必会进一步造成多脏器系统的损伤，病情复杂且变化多端，临床上不可能孤立每个脏器，也不能将各个脏器简单的叠加。在治疗上，既不能单纯采用西医的对症治疗，虽然针对性强，但措施单一；也不能单纯采取中医的辨证论治行整体调理治疗，而忽略患者的突发状况及最基本的各项生命体征的支持治疗，且其局部疗效不足，往往收效慢。因此，我们既要结合西医生命支持方面的明显优势，同时结合中医辨证论治、整体调理的特色，充分发挥两种体系的治疗优势，才有可能在脓毒症胃肠功能障碍疾病的防治上取得明显的效果。

3.1 中医单味药及方剂的应用 中医认为，脓毒症的病因病机为正气不足，邪毒内侵，正邪相争，而致气阴两虚、阴竭阳亡，其主要发病基础为毒邪内蕴，目前尚无统一的中医病名，一般将其归属于中医“伤寒”、“外感热病”、“厥证”、“脱证”等范畴[21]。脓毒症胃肠功能障碍则与中医理论“胃家实”密切相关，“胃家实”本质为机体胃肠功能障碍，其病机主要为阳明脉失调，脾失健运，胃失和降，而致脾胃运化失常，气血津液受损，肠道屏障损伤，使病邪深入机体，毒壅血络，属中医的“痞满”、“反胃”、“肠结”、“便秘”、“腹胀”等范畴[22]。

中药以大黄应用最广，研究最多。药理研究证实[6，23]，大黄具有以下作用：①保护胃肠道黏膜屏障作用，使细胞与细胞保持紧密联结，维持细胞结构的完整性，显著降低胃液量，胃液内游离酸及胃蛋白酶活性。②促进血小板生成，局部收敛、止血作用。③促进肠蠕动恢复及肠道细菌和毒素的排泄，从而解除肠麻痹，维持肠道菌群平衡，保护黏膜屏障。④抗感染、抗炎抑菌的作用，抑制肠菌繁殖，加固黏膜屏障，拮抗系统炎症反应，抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）基因表达，降低血液TNF-α浓度。⑤加快胃肠营养的恢复，保护胃肠黏膜屏障。⑥免疫调节的作用。⑦降低内毒素所致的胃肠道微血管的通透性，促进胆汁排泄，改善微循环障碍，抑制肠道细菌易位和内毒素的吸收、移位。因此，应用大黄灌胃或灌肠，均有利于脓毒症胃肠功能障碍的防治。Zhang等[24]对脓毒症胃肠功能障碍患者，在西医常规治疗的基础上从胃管注入美洲大蠊的提取物（用乙醇处理过的美洲大蠊的干虫）10mL/次，1天3次，从确诊当天开始，连续注入7天，并分别在第1、3、7天同一时间点对患者进行胃肠功能评分、APACHEⅡ评分、内毒素水平的评估和检测，结果表明美洲大蠊提取物能够通过增加血液流速、改善微循环、促进胃黏膜修复而发挥保护胃肠黏膜的作用，明显降低了胃肠功能评分、APACHEⅡ评分、内毒素水平，差异有统计学意义（P＜0.05），从而改善脓毒症患者的病情和预后。

对于脓毒症胃肠功能障碍的方剂，根据其中医证型辨证论治，主要采用清热解毒法、通腑攻下法、活血通络法、扶正固脱法等治法治则，取得了一定的疗效，也证明了中医的优势。陆红[25]用参苓白术散鼻饲或口服，每天1剂，连用2周，能够有效减少危重病胃肠功能障碍患者的胆汁反流，改善呕吐、腹痛、腹胀和腹泻的症状，减少机体血浆白蛋白的丢失，在胃肠功能障碍的防治上有显著的作用，能较早恢复肠内营养，提高抢救成功率[25]。杜立建等[1]采用通腑活血汤等清热解毒、活血祛瘀的方法，可以明显降低

患者血浆TNF-α、BNP、PCT、CRP及IL-10水平，保护胃肠黏膜屏障，促进血液循环，改善患者胃肠功能障碍。陈凤娟等[26]通过应用香砂六君子汤加减（胃管内鼻饲100mL，每天2剂）有效改善了患者肠内营养不耐受、腹胀等胃肠道症状，降低了胃肠功能评分，并提高了机体的血浆胃动素水平。此外，还有很多其他的中医方剂，如附子理中汤、大黄甘草类方、王氏连朴饮、沙参麦冬汤、四君子汤、半夏泻心汤、通腑调气汤、祛瘀解毒益气汤等，均根据患者的证型辨证论治而取得较好的疗效。

3.2 针灸、穴位贴敷、穴位注射的应用 蔡莉娟等[27]以电针足三里为主的阳明胃经穴，发现能增加患者肠鸣音，尽快恢复肠道功能，早期实现目标喂养，降低C反应蛋白水平；但针灸并不影响患者入住ICU时间、疾病严重程度、机械通气时间，并不降低28天病死率。王晶晶等[8]采用针刺双侧足三里的方法，用无菌针灸针直刺双侧足三里1.5寸得气后，接电针仪，用疏密波通电刺激30min，1天1次，疗程7天，后分别于第1天开始治疗前、治疗后及治疗后第3、7天测定患者的腹内压、胃液潴留量、肠鸣音次数，发现针刺双足三里可降低脓毒症胃肠功能障碍患者的腹腔压力，改善胃液潴留，促进胃肠蠕动。赵帅等[28]在莫沙必利口服及西医常规治疗的基础上联用吴茱萸250g加粗盐100g，微波炉高温加热3～4min后，适温敷于神阙穴及周围腹部30～40min/次，疗程5天，使肠鸣音得到更早的改善，且明显降低了胃肠功能障碍的评分，有效加快胃肠功能恢复，改善脓毒症患者的预后。张晓璇等[29]在西医联合中药汤剂治疗的基础上加用酒调吴茱萸粉2g和丁香粉2g贴敷于神阙穴1天6h，发现能显著促进肠鸣音的恢复，有效促进胃肠功能的恢复，改善严重脓毒症患者的预后。苏玉杰等[30]用如意散5g贴敷神阙穴1天12h，连用5天后，明显改善了肠鸣音评分和胃肠功能障碍评分，有效地促进胃肠功能的恢复，在一定程度上改善脓毒症患者的预后。郑秀萍等[31]使用新斯的明注射液0.5mg行足三里穴注射，对胃肠功能具有显著的双向调节作用，使胃痉挛趋于弛缓，胃蠕动强者蠕动减弱，胃蠕动弱者蠕动增强，未蠕动者发生蠕动，促进排便排气，有效改善胃肠功能障碍。

3.3 中医灌肠方面的应用 李兰等[32]在常规治疗基础上直肠缓慢滴入通腑理肺汤200mL，保留20min，1天2次，发现能够有效地改善严重脓毒症/MODS患者的临床症状，显著降低中医证候积分、血清CRP水平、腹腔内压力水平、APACHEⅡ评分及MODS病情严重程度评分，减少腹胀、消化道出血、便秘等消化道症状，改善及调节胃肠功能，显著提高治疗严重脓毒症/MODS患者胃肠功能障碍的有效率，其可能机制是与其降低血CRP水平、减轻炎症反应及降低腹腔内压力等密切相关。郭飞等[33]采用大承气汤保留灌肠的方法，使患者的通便率有明显提高，其MODS发生率及死亡率均明显降低。其他诸如用开塞露、大黄甘草汤等灌肠，以及联合运用不同中医治疗方式如灌肠结合敷脐或针刺等，均体现出中医比较明显的临床效果。

虽然很多研究表明某些中药及方剂在针对炎症和免疫损伤、调节抗炎反应、促进免疫平衡等方面具有明显的优势，能显著改善脓毒症胃肠功能障碍的预后，但研究样本量均较小，没有采用多中心、随机、盲法评价中医综合辨证方案的临床疗效，缺乏广泛适用的方剂或单味中药，还不能在临床实践中得到普遍的应用。

4 中西医结合防治脓毒症胃肠功能障碍性疾病的展望

通过文献回顾，中西医结合在防治脓毒症胃肠功能障碍疾病方面应用广泛，疗效肯定，有广阔的研究前景及研究价值，但尚存在一些不足之处，如对脓毒症的中医发病机制至今尚未完全阐释，缺乏关于胃肠功能障碍病因病机的研究探索等。临床研究多为小样本、小范围，局限性较大，没有统一的中、西医纳入标准及诊断标准，限制条件过多，可比性及可重复性差，应用范围小，缺乏循证医学资料等；而且部分研究结果尚在动物实验探索研究阶段，没有转化为实际的临床成果，缺乏临床实践经验；也有部分研究结果没有确定的临床应用价值，还需要进一步研究开发。因此我们要开展多中心、大样本、随机、盲法的临床研究，尽量减少或降低纳入条件，扩大临床适用范围，增强其可比性和可重复性。

中医的作用模式是多靶点、多途径，具有整体观念和辨证论治的特色，从宏观辨证的角度治疗脓毒症胃肠功能障碍；西医则是以基因组学为基础，利用现代分子生物技术，从微观的角度纵向深入研究胃肠功能障碍的发生发展机制。两者结合既蕴含和保存着自远古至近代的传统医学的精华，又融汇了现代科学的内涵，这是我们治疗脓毒症胃肠功能障碍总的指导方针。

总之，胃肠功能障碍的防治是目前危重症领域的重要课题之一，对危重病患者的预后具有重要的意义。目前西医主要是对因和维持生命体征的稳定，而中医在胃肠功能维护和改善方面有独特的作用，因此中西医结合共同防治危重症胃肠功能障碍将具有良好的发展前景。今后应进一步运用生命科学的高新技术，依靠分子生物学和生物信息系统理论来探讨疾病的发生机制，充分利用分子生物学理论和技术来探讨中药疗效的机制，逐渐融入循证医学理论，融合中国传统医学和现代医学的长处，使脓毒症胃肠功能障碍的临床疗效研究取得更大的突破。

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（收稿：2014-12-20 修回：2015-01-10）

浙江省中医药防治重大疾病攻关计划（No.2012ZGG001）

浙江中医药大学附属第一医院ICU（杭州 310006）

江荣林，Tel：13958095268；E-mail：jiangronglin@126.com