胃食管反流病发病机制研究进展

朱宝宇，宋德锋，施春雨，冯 野

（吉林大学中日联谊医院胃肠外科，吉林长春130033）

胃食管反流病发病机制研究进展

朱宝宇，宋德锋，施春雨，冯 野＊

（吉林大学中日联谊医院胃肠外科，吉林长春130033）

胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管引起的消化道症状和食管黏膜组织损伤，同时部分患者出现消化道症状如反酸、反食、烧心等，也有部分患者出现食管外症状，如夜间发作性呛咳、夜间睡眠呼吸暂停、非心源性胸痛、咽喉炎等［1］。按表现分为三种类型，分别为反流性食管炎、非糜烂性反流病和Barrett食管炎［2］。三者之间虽有一定相关性，但没有转化可能。按镜检检查GERD可分为内镜阴性和内镜阳性的GERD。内镜阳性的GERD是指胃镜下可看到食管黏膜充血、水肿，有食管黏膜破损的表现即反流性食管炎（RE）；内镜阴性的GERD指胃镜下食管黏膜正常的胃食管反流病又称非糜烂性反流病（non—erosive reflux disease NERD）。相当一部分重度反流性食管炎可发展为癌前病变—Barretts食管。当今社会生活水平不断提高，饮食结构、生活习惯变化导致发病率呈逐渐上升趋势。全世界各国GERD发病率不同，我国各地区发病率不同，据流行病学1999年不完全调查发现，我国的症状发生率高达15.97%，发病率为11.77%。其中北京地区成年人胃食道反流的发生率为10.19%，上海地区成年人胃食管反流发生率为7.76%［3］，北京大学第三院的近10年内镜研究显示RE检测率为4.1%［4］。从调查数据中不难看出，该病发病率高，对人们的生活质量造成了严重的负面影响，甚至危及生命。

GERD是消化道异常蠕动，属于动力障碍性疾病，是抗反流防御机制降低和反流物对食管黏膜攻击作用的结果。抗反流防御机制降低包括屏障结构功能下降、食管清除作用降低和食管黏膜屏障功能降低。

1 抗反流防御机能降低

1.1 屏障结构功能下降食管下括约肌（low esophageal sphincter，LES），是功能性括约肌，在胃和食管下端的连接处，该处静息状态时压为1.3－3.9Kpa，比胃内压高0.65－1.3Kpa。维持张力性收缩，起到防止胃内容物逆流进入食管的高压屏障作用。食管下段平滑肌接受迷走神经的支配，是生理负反馈现象，兴奋时可使食管下端收缩。当LES压力降低时产生一过性食管下括约肌松弛（TLESR）诱发胃内食物逆流入食管造成反流性食管炎。TLESR是指与吞咽无关的一过性LES松弛，但与胃扩张、进食有关［5］。Wong等［6］研究证实中国人胃食管反流的主要机制是由TLESR引起的。同时Iwakiri等［7］发现TLESR时食管下括约肌7cm处酸反流率为48.1%，健康人为10.9%，具有明显差异。LES的抗反流功能不仅受神经体液控制，也受消化道其他激素影响。一氧化氮和血管活性肠肽是触发TLESR的重要神经递质，食管环肌内含有大量一氧化氮，一氧化氮被抑制导致食管下括约蠕动减慢，从而诱发GERD发生。胃泌素、胃动素等可使LES收缩，相反缩胆囊素、胰升糖素、血管活性肠肽等使LES松弛产生反流。另外，部分食物也可诱发胃食管反流，如酒精、咖啡因和吸烟等。除此之外，食管下括约肌静止压降低及食管下括约肌长度收缩均可导致返流增加机率［8］。也有研究认为LES附近的酸袋产生的酸层与GERD发生有关［9］。

1.2 食管清除功能下降食管清除基本依靠食管的蠕动和唾液中和来完成。通过食管蠕动可以清除大约90%的反流物；站立时食管体部蠕动将唾液稀释的食物依靠重力作用推进胃内消化，但睡眠状态下，食管体部蠕动减慢，吞咽功能减弱，重力作用下降，导致部分反流物残留在食管内导致食管炎。反复发作的食管炎致使磷状上皮被化生的柱状上皮所代替形成巴雷特食管，该食管蠕动功能较差，易导致过度酸暴露。孙晓红等［10］经过研究发现GERD患者食管远端蠕动幅度和有效收缩率明显低于健康对照组并与酸反流程度成负相关；另一项研究也显示RE患者存在明显的食管蠕动幅度降低，速度减慢和时间延长，进一步支持了食管清除能力下降在GERD发病中具有重要的作用。同时也有相关性研究认为反流导致的食管炎症可以使食管体部蠕动功能降低［11］。

1.3 食管黏膜屏障功能降低上皮前防御机制是指防止反流胃酸中的H＋与上皮表面直接接触的一些因素，包括：1）上皮表面粘液层、粘膜表面的重碳酸盐浓度增加；2）上皮防御机制上皮固有层是一种有分泌能力的复层鳞状上皮，在结构及功能上均有防御酸损害作用。上皮细胞和细胞间质的连接结构以及上皮细胞内缓冲液、细胞代谢等功能。如Na＋、Cl－交换以缓冲H＋损伤；3）上皮后防御机制粘膜的血流增加及血液缓冲系统的作用。血液能调节组织的酸碱平衡，为细胞修复及复制提供了营养及氧，排除有毒的代谢产物，包括CO2及酸，给细胞间质提供HCO2以缓冲H＋。当上述防御屏障受损伤时，可致食管炎发生。研究发现食管上皮细胞增生和修复能力的削弱是反流性食管炎产生的重要因素之一［12］。

2 反流物对食管黏膜攻击作用

2.1 反流物对食管黏膜损害严重，反流物中具有大量损伤因子，如胆汁酸、胃酸、胃蛋白酶、胰淀粉酶等，这些物质对食管黏膜造成不同程度的损伤，动物实验研究证实黏膜损伤程度和酸、胃蛋白酶呈相关性，当PH＜3时，胃蛋白酶呈活性状态，消化上皮蛋白。反流物的攻击因子可至使食管食管壁的粘膜细胞渗透性增加（细胞间隙改变）。研究表明无论是RE还是NERD，镜检下相当一部分患者可见到食管黏膜组织学的异常改变。这些异常改变可能有助于GERD的诊断［13］。长期慢性胃食管反流，可使食管的鳞状上皮被化生的柱状上皮所代替，成为Barrett食管。许多研究表明GERD患者生理水平酸反流有可能导致烧心，黏膜抵抗损伤和修复损伤可能是主要原因［14］。

2.2 胃十二指肠功能失常，胃潴留扩张、食物排空延时、高胃酸状态及十二指肠胃碱返流等因素也可引起返流性食管炎［15］。研究表明，约半数GERD患者有胃排空障碍，导致胃潴留引起胃内高压，减退食管平滑肌收缩功能，进而诱发TLESR，最终出现反流现象。

3 其他因素

妊娠、婴儿、肥胖、硬皮病、糖尿病、腹腔积液等因素也可引起胃食管反流。

3.1 HP感染幽门螺杆菌感染与胃炎胃癌的相关性已有明确定论，但与GERD相关性尚无明确定论。学者研究结论众说纷纭，Wu［16］等对亚洲人群和Varanasi［17］等对西方人群进行病例对照分析HP感染和GERD有关，研究显示不同人群、不同地域影响胃动力学结果不同。相反观点认为Hp感染不会导致GERD的发生，最近一项前瞻性临床试验也证明了根除Hp并不会影响GERD的发病和病程［18］。

3.2 遗传因素近年来针对基因治疗发现GERD患者与基因多态性有关，大量科学研究发现，GERD的发生受IL－1B影响，IL－1B可以诱发胃粘膜的炎症反应，使胃酸分泌量减少，从而减少GERD发病率；程鹏研究表明IL－1B－511、IL－1RN及GNB3、C825T基因多态性与胃食管反流病具有相关性［19］。血清Leptin与GERD患者呈相关性。研究表明［20］Leptin可减慢胃肠蠕动速度，延迟胃排空，降低LES在GERD的诱发作用。同时也有研究发现同卵双生子同时患GERD的风险大于异卵双生子。Mohammed I［21］和CameronAJ［22］等研究均表明同卵双生双胞胎同时患GERD的概率明显高于异卵双生者；也有研究认为同卵双生子和异卵双生子同时患GERD的机会是一样的，而GERD患者双亲的发病率高于普通人群［21］。提示遗传因素也是GERD发病的诱因之一。

3.3社会精神因素各种不良生活习性和环境压力均可引起食管敏感性增高，使正常酸反流水平的GERD患者产生烧心等症状。高度紧张使肾上腺皮质激素释放，激活肾上腺轴导致GERD患者的症状加重。研究发现，老年胃食道反流病患者反流症状的严重程度与抑郁、焦虑等不良情绪的程度相关［23］，心理治疗可以很好的缓解患者的主观临床症状同时有研究表明焦虑和抑郁也可导致GERD消化外症状［24］。

4 展望

第78届美国胃肠病学会年度学科会议（ACG2013）于2013年10月11－16日在美国圣地亚哥召开。在本次会议上，来自美国洛杉矶Keck医学院的Edy Soffer博士公布的一项多中心试验的结果显示，采用食管下段括约肌电刺激治疗难治性胃食管反流病（GERD）安全有效。质子泵抑制剂被用于胃食管反流病的常规治疗，但仍有多达40%的患者对其反应欠佳。其他治疗方法还包括胃底折叠术，通过外科手术升高LES压力，但可能出现术后并发症或者需要进行再次手术。电刺激疗法不同于传统的外科手术，它操作简单且不良事件发生率低，为广大服用质子泵抑制剂疗效欠佳的患者带来了福音。试验中有约三分之二的患者接受了半年的随访，试验结果同此前的一些研究较为接近。上述患者的病情均有显著好转［25］。由于这是一项开放性试验，因此症状可能会受安慰剂效应的影响，但作为一项客观检测指标的食管酸暴露也有显著改善。目前尚未出现任何与装置或电刺激相关的严重不良反应。

近年来，随着人们对于健康的不断认识，无创、微损伤技术越来越得到广大患者的认可，相信随着胃肠医学的不断发展，电刺激疗法治疗胃食管反流病将会成为更多医学工作者涉足的新领域。

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2014－05－20）

1007－4287（2015）02－0344－03

吉林省卫生厅科研课题（3D513J853430）

＊通讯作者