微小核糖核酸与心血管疾病关系的研究进展

李 莹，宋春莉，刘 斌，蔡 丹，留志贤

（吉林大学第二医院，吉林长春130041）

微小核糖核酸与心血管疾病关系的研究进展

李 莹，宋春莉＊，刘 斌，蔡 丹，留志贤

（吉林大学第二医院，吉林长春130041）

微小核糖核酸（microRNA，miRNA）为非编码RNA（ncRNA），它长度约22个核苷酸序列，与特定信使在相应的位点结合，通过改变信使RNA的稳定性来调节翻译过程，发挥调控作用，是一种重要的调控因子。多个研究发现miRNA作为ncRNA物种一个非常重要的部分［1］，其存在鼠、线虫、果蝇等多个物种中，迄今为止估计人类miRNA序列编码约有1000个，预测它们可能调控约20%－30%的人类基因［2］。miRNA家族主要作用是在损伤状态下或某些疾病状态下表现为量的特异性改变［3］。其调节至少一半的转录和合成，发挥调控工作与管理工作，协调很多常见的蛋白调节机制［4］。许多miRNA表达特定组织和特定阶段发育表达［5］，miRNA发挥其功能通过调节基因表达的信使核糖核酸（mRNA）翻译，很稳固，他们通过mRNA调节特定细胞过程目标识别导致蛋白质合成的抑制作用［6］。如：一个特定的miRNA可能与多个目标mRNA结合（发散miRNA途径），一个特定的mRNA可能与不同miRNA结合位点不同，并设置相关的miRNA可能影响一个给定的路径在不同层次（收敛miRNA途径），这些特征创建一个三维miRNA－mRNA转换（相互交叉发生在一个细胞）的各个发展阶段的变化，来调控细胞年龄、病理生理状态［7］。最近的一次报道说明与心血管相关的miRNA目标mRNA经审查，miRNA作为调控基因被证明是可能的，而且，他们还通过其他调控机制工作，如在细胞核调节基因的表达，一旦目标被绑定，miRNA可以通过调控作用影响溶酶体，因此，miRNA可以调节特定细胞生理、病理过程抑制蛋白合成作用。

1 miRNA在心肌发展和心肌疾病的调控

以往研究表明miRNA与许多疾病有关，如“心肌肥厚，炎症，动脉粥样硬化等”，许多疾病都与miRNA失调相关［8］，miRNA在抑制转录后调节心血管的正常运转体内平衡及影响心脏病的发病机理、诊断和预后的重要性都确立了科学证据。心力衰竭可由心肌肥厚、心肌梗死等引起，miRNA参与了这些病理过程，通过研究miR－1、miR－208与表达心肌肥厚受体之间存在的因果关系，miRNA在心肌肥厚中的重要地位首次评估，miRNA调节机制优先表达了与心肌肥厚有关。

miR－208a被发现由一个基因编码的肌球蛋白重链α内含子，在心肌肥大，调控过程本身定位，miR－208靶蛋白为甲状腺激素受体蛋白，miR－208与其结合可以阻断心力衰竭模型的基因表达；miR－1和miR－133两者通过调节心肌细胞数量、类型，在心肌发育及心肌肥厚的调控中具有重要作用，同时还参与调节心肌电活动。miR－1发现调节胰岛素样生长因子－1通路，直接抑制胰岛素生长因子－1及其受体分泌的调节目标及与此相关的途径，促进心肌细胞的凋亡。研究证明miR－21和miR－29亚型与心肌重塑有直接联系，这表明miRNA控制心肌重塑的不同组件。随着进一步的研究发现，miRNA控制从根本上所有心血管生物学的关键方面如血管生成、代谢、衰老［9］，以及心肌重构的炎症过程：例如，有研究发现miR－155控制巨噬细胞的活动，从而通过一种间接调节心肌肥厚。最近，通过对新生幼鼠和成年鼠外周血研究发现miRNA，miR－590－3p和miR－199a－3p亚型在心肌梗死周围区域心肌细胞增殖，表达明显增高［10］。这些结果，如经证实，提示miRNA能恢复心肌梗死后左心室功能和促进功能恢复。

2 miRNA 的血管病理生理学

有研究证明miRNA作用在调控平滑肌细胞增殖和成熟、血管重构、骨髓细胞和内皮功能过程。血管损伤后，平滑肌细胞增殖，对组织进行修复，在细胞功能障碍时，miR－10a的微分表达式被发现导致的监管促炎的内皮细胞表型敏感地区通过抑制促炎的粘附分子。miRNA对血管有双向作用：①与血管生成相关：如miR－92a、miR－20a、miR－126；②促血管生成因素而调整表达：如miR－155、miR－31、miR－20a、miR－132、miR－210。如血管生成、血管损伤、血管重塑、动脉粥样硬化等等血管发生病变时，miRNA表达改变。

循环miRNA有望作为心血管疾病的新的标志物

miRNA在细胞外环境非常稳定，它们可在血液和其他体液中检测，其易于检测、含量丰富、特异性强，或许可作为心血管疾病临床诊断的新的生物标志物。

2.1 心力衰竭

心肌缺氧、缺血可引起心功能衰竭。在缺氧情况下，心肌再生包括广泛的心肌重塑，可减少心肌需氧，增加心脏收缩功能。在心衰实验中发现miRNA存在上调、下调基因表达，同样调节人类心衰机制，其中上调基因（miR－129，miR－21，miR－210，miR－211，miR－423，miR－199等），下调基因（miR－182，miR－30，miR－526）。现在心力衰竭还没有发现特异性miRNA，miR－423－5p在心力衰竭患者被发现显著增加［11，12］，但是miR－423－5p和miR－133a两者都不与脑型利钠肽水平、左室功能、或心肌重构水平相关［13］。急性心衰病人，只有miR－499显著升高（2倍），舒张性心功能不全时其他miRNA没有显著变化［14］。近来在无缺血的收缩性心力衰竭时发现miR－519e＊，miR－520d，miR－1231，miR－200b＊，miR－622，和miR－1228增加与脑型利钠肽水平相关［15］。

2.2 心肌肥厚

miRNA作为调控因子，参与心肌肥厚的病理过程，在有关心肌肥厚动物模型试验中，miRNA的检测表达水平明确了上调和下调基因。有12个miRNA被发现在肥厚性心肌病患者明显升高，但只有3个（miR－199a－5p，miR－27a，and miR－29a）与心肌肥厚有关，特别是miR－29a明显与肥大和纤维化相关通过心脏核磁共振评估，在肥厚性心肌病中作为识别一个心肌重塑评估指标的潜在生物标志物［16］。

2.3急性心肌梗死

有报道证实在急性心肌梗死病人中miR－1，miR－133a，miR－499及miR－208a升高，由于心肌细胞坏死和大规模释放血液［17，18］。最近调查时间依赖性释放与急性心肌梗死相关的miRNA：miR－1，miR－133a，and miR－208a，在急性心梗心肌损伤时第一个4小时内持续升高［19］。在传统生物标志物可以检测急性心肌梗死之前。在一项研究中比较人类和小鼠循环miRNA，人类miR－1，miR－133a，和miR－133b高峰出现在肌钙蛋白T之前，然而，鼠的miR－499在鼠发生心肌梗死时似乎是一个更加敏感标志［20］。在急性心梗时、不稳定型心绞痛、应激性心肌病病人miR－1和miR－133a增加的［21］，循环水平miR－499和miR－208b与肌钙蛋白T价值在心脏病人相关［14］。循环水平miR－133a已经与预后磁共振标记，例如梗死大小，血管障碍，心肌挽救指标，但无法独立预测临床事件。miR－133a相比应激性心肌病在急性心梗时明显增加，从健康个体中把急性心肌梗死的病人区分出来的特异信号包括miR－1、miR－16、miR－26a、和miR－133a［22］。miR－208提出了作为新生物标志物，因为它成为检测血浆中在症状出现前1至4小时，当肌钙蛋白低于界限值（因为它是心肌特有的），因为它是在健康受试者和急性心肌梗死病人没有［17］。然而，预测效果评估miRNAs（miR－1，miR－133a，miR－133b，miR－208a，miR－208b，and miR－499）在急性心梗仍存在争论，因为不稳定心绞痛患者之间存在相当大的重叠［23］，所以临床应用miRNAs作为标记物仍然被限制，和其他标记物分析（如高敏肌钙蛋白T），是目前比定量聚合酶链反应更容易进行化验需要评估循环miRNA。

对于miRNAs预后价值评估，尽管miR－133a和miR－423存在时间依赖改变，但与左心室功能或脑利钠肽水平无明显相关性［13］。miR－208b被发现是一个温和但重要的6个月死亡率的预测指标，但是，在预测510病人6年死亡率试验中，miR－499和肌钙蛋白T没有显著区别［24］。评估急性心肌梗死和循环miRNA联系，一个前瞻性研究共进行了有19种miRNA的相关试验，在急性心梗时miR－223和miR－197显示负关联，然而miR－126显示明显相关［25］。miR－126一个旋转内皮和血管完整性，在血小板主要是丰富的，但它的作用仍在争论［26］。

展望

miRNA是一种新的调控因子，对于生物发育、细胞增殖、凋亡都有重要调控作用，直接参与很多心血管疾病的病理生理过程，随着miRNA在心血管疾病中调控功能的探索研究，其与心血管疾病关系将得到进一步完善及阐述，虽然它的作用存在争论，相信随着新检测技术的进一步发展，循环miRNA有望成为心血管疾病的新的生物标志物，期待其早日应用于临床，为心血管疾病预测、早期诊断提供新的检测手段。

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2014－01－24）

1007－4287（2015）02－0341－03

＊通讯作者