糖尿病足发病机制的研究进展

房小凯 何月希

·综述·

糖尿病足发病机制的研究进展

房小凯 何月希

糖尿病足是糖尿病的严重并发症，发病机理较为复杂，可能与遗传、神经病变、血管病变、外部压力和感染等相关。在糖尿病足的发生和发展过程中，遗传因素、神经病变和血管病变相互作用，导致体内代谢失调、神经功能紊乱、血液供应和循环障碍。当足部压力异常改变时，引起感染几率增加，进而发生下肢溃疡、坏疽等。

糖尿病足； 发病机理； 遗传； 神经病变； 血管病变

据2012年世界卫生组织统计，世界上受糖尿病患者超过3.46亿。糖尿病可导致多种并发症，其中糖尿病足是严重并发症之一，表现为不同程度神经症状、溃疡、感染、血管疾病、Charcot关节病和神经病变性骨折，引起足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形，严重者导致截肢。糖尿病患者发生足部溃疡或坏死的概率为15%～25%，1它是糖尿病患者致残致死的重要原因，是非外伤截肢的首要原因，2糖尿病足严重影响患者生活质量，给患者和社会造成负担，研究其发病机理是治疗的基础和关键，本文将从遗传、神经病变，血管病变，外部压力和感染等角度对糖尿病足的发病机理进行总结。

1 遗传因素

大量研究证实了多种基因与糖尿病发病有关，较为重要的是门控电压钾离子通道基因(KCNQ1)，2008年Yasuda等首次采用全基因组关联分析的方法发现了KCNQ1与2型糖尿病相关，其后大量研究在不同种族人群中证实了该结果，另外还发现一些基因如血管内皮生长因子基因、Toll样受体基因与糖尿病足的发生相关。3－6

基因改变并不能完全影响疾病发展，越来越多的研究表明在糖尿病的发展中表观遗传机制发挥着重要作用。表观遗传变化多样，包括组蛋白的翻译后修饰、胞嘧啶在DNA中的甲基化、线粒体遗传、微小RNA表达以及转座，这些变化影响基因表达而不改变基因组DNA序列。

大量研究发现继承甲基化模式与糖尿病相关。DNA甲基化模式可以改变环境刺激引起的反应，该过程被称为代谢记忆。不良的饮食习惯导致血糖控制不佳，短期的高血糖暴露也能导致长期的表观修正，引起核染色体结构和基因表达的改变，并持续调节代谢特征的改变。7Bouchard等发现胎盘中脂联素基因的甲基化导致了母体血液中蛋白质水平上升，血糖水平降低，这些表观改变可潜在持续改变母亲和子女一生中的代谢情况。8

在糖尿病足伤口愈合过程中，表观遗传同样起重要作用，如微小RNA miR－27b水平降低，抗血管生成分子血小板反应蛋白1(TSP－1)沉默等，微小RNA miR－27b有助于细胞增殖与血管形成，并延缓细胞凋亡，TSP－1是一种参与多种生物过程，包括血管生成、细胞凋亡的大型多功能糖蛋白。9

艾滋病相关的神经系统病变是艾滋病病毒感染的常见并发症之一，它的特点是始于足部的一个渐进的麻醉过程。这个神经病变是由一个缺失的线粒体基因组引起的，导致远端轴突线粒体功能障碍，其与糖尿病足相关联的神经病变可能具有类似的病因。10

2 神经病变

有研究发现高达51%的糖尿病足患者存在神经病变，11糖尿病的神经损伤机制复杂，其中高血糖引起的代谢变化和血管病变起着重要作用。长期高血糖导致代谢紊乱，进而神经组织中钠依赖性氨基酸的转运受到影响，产生钠潴留，神经髓鞘肿胀或轴索断裂，使神经传导速度减慢。同时高血糖导致葡萄糖代谢途径特别是多元醇通路激活，该通路是通过醛糖还原

酶催化的，首先葡萄糖被还原成山梨醇，后者再氧化为果糖。高血糖症引起了多元醇通路的反应加剧，导致山梨醇在轴突中积累，随着细胞液流入，使施旺细胞肿胀和损伤。12除了对神经组织的直接作用，慢性高血糖症也与血管损伤关联，血糖水平上升会导致上皮细胞功能障碍，使促血管生成的信号及一氧化氮产物减少。一氧化氮使平滑肌松弛，而它的缺失使血管扩张性降低，导致血液供应神经受阻。13

神经病变主要涉及到自主神经病变、C纤维功能和神经轴突反射障碍、保护性感觉丧失。自主神经病变使外周交感神经失去神经支配，反过来导致血管收缩功能和动静脉开放异常，从而引起血流分布异常，营养性毛细血管缺血。动静脉分流增加静脉和组织压力，造成类似于骨筋膜室综合征现象，使缺血更为严重，氧气和营养物质运送不足。14无髓鞘C纤维是自主神经系统节后神经轴突，参与痛觉感知过程。C－伤害感受纤维受刺激而产生局部神经轴突反射，神经末梢释放神经肽启动炎症过程。15C－纤维功能受损会导致神经炎症，使得患者在严重足部感染时，也难以发现局部或系统炎症的预兆。16由于感觉神经病变导致足部防护性感觉减弱，糖尿病足溃疡容易慢性化，并与自主神经功能障碍、C纤维功能和神经轴突反射障碍一起，导致糖尿病足溃疡感染几率显著增加，从而加速了糖尿病足的发展。

3 血管病变

血管病变是糖尿病足发病机制中的重要部分，也是血管外科医生亟需了解和掌握的内容，糖尿病患者的血管病变非常广泛，累及动脉、静脉和毛细血管。血管病变导致多种病症，如血管斑块形成、硬化、狭窄，下肢血流减少甚至闭塞，成为下肢坏疽的病理基础，糖尿病动脉闭塞症等对患者危害极大。17患者膝以下血管病变广泛积累，病变程度随患病时间增长而加重，易导致截肢，而血管治疗则显得至关重要。18

外周动脉疾病:下肢大动脉疾病是糖尿病足感染的重要危险因素。一项病例对照研究发现，患有外周动脉疾病的糖尿病足患者感染风险是其他患者的5.5倍，和局部缺血相关的组织坏死更有利于伤口感染，使得干性坏疽转变为湿性坏疽，易导致败血症甚至中毒性休克的发生。19此外，外周动脉疾病可能会加速微循环衰竭。

微血管疾病:在结构上，毛细管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的标志。虽然基底膜增厚不会导致毛细血管闭塞，但它可以阻止营养物质和活化的白细胞输送到组织，由此感染易感性和严重性增加。20在功能上，微血管疾病主要特征是受伤处毛细血管的血管舒张能力受损、血管内皮功能障碍及局部充血。微血管功能障碍可能主要与神经病变有关，而外周神经疾病优先作用于内皮依赖性血管，影响其舒张功能。故大血管病变主要导致组织或器官缺血，而微血管病变则导致功能性缺血，从而加重糖尿病足的发展。

4 外部压力

足部异常压力是诱导或加重糖尿病神经病变及其他病变的重要原因，随时间越长越明显，Sacco等21研究了糖尿病足不同程度的神经病变，分析患者赤足时足部5个部位压力变化情况，发现中重度神经病变者比无或轻度神经病变者足掌底部和足跟部压力明显增加，并较快达到压力顶点，且伴有足部肌肉萎缩、末端肌肉活动性降低，关节僵直。

足底高压力极易导致糖尿病足溃疡的发生。足底压力在很大程度上是由足部在运动中的步态和躯干的运动状态决定的，长时间足部压力过高增加了患病风险。22有研究表明，对于糖尿病足溃疡治疗的负压疗法效果胜于非负压疗法，负压疗法使足部溃疡愈合比例明显升高，缩小了溃疡面积，缩短了伤口愈合时间，使严重截肢比例降低，这与足部压力的改变与调整密切相关。23

足底压力异常增高引起糖尿病足底溃疡的机制有以下几种:足底压力异常增高，组织直接被破坏；反复、持续的机械压力使组织发生无菌性、酶性自溶；压力增加使足底毛细血管闭塞，局部组织缺血并被破坏。当然足底压力增高并不一定都会发生溃疡，往往在配合神经病变时后果最为严重。24

5 感染

感染被认为是诱发糖尿病足并使其加重的重要因素，是糖尿病足坏疽的继发因素，常在神经病变及血管病变基础上发生。25糖尿病足感染可以呈爆发性且不易控制，不易治疗，糖尿病患者患足感染后住院治疗和下肢截肢的风险分别为无足部感染糖尿病患者的56和155倍。26感染和外周动脉疾病常在糖尿病足中共同作用，使糖尿病足加重并提高致残率，这在老年患者中更加显著。27

糖尿病常呈持续高血糖状态，高血糖是一种良好的培养基，为细菌入侵、滋生提供了便利条件；同时高血糖导致代谢紊乱，免疫力下降而极易感染。感染能使任一类型糖尿病足加重，但是检测结果如体温、白细胞数往往无显著改变，故有极大潜在危险。

糖尿病足感染与创面上的致病菌密度、细菌毒力及细菌间的相互作用有关。细菌数量增加会导致伤口愈合速度变慢，并且集落生成单位数量与创面愈合率之间有明显的反比关系。细菌毒力越强，感染越重。细菌间的相互作用在许多感染性疾病中起到重要作用，无论急性还是慢性伤口中，细菌粘附于组织细胞形成细菌菌落，并相互粘附促使生物膜形成，继之细菌大量繁殖生长，炎症反应过程启动和加强。糖

尿病足感染涉及到多种细菌，这也是其多发、严重且难以治疗的原因。14综上所述，糖尿病足的发病机制极为复杂，遗传和表观遗传可能为始动因素，而神经病变和血管病变是疾病发展过程中的重要环节，结合足部异常压力变化导致了感染几率明显增加，进而导致了糖尿病足的发生和发展。糖尿病足发生涉及因素众多，且不同损伤机制间相互作用，故需进一步从整体上进行系统研究，更好的指导临床预防和治疗。

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(收稿:2014－10－29 修回:2015－01－25)

Update in the pathogenesis of diabetic foot

FANG Xiao-kai，HE Yue-xi.School ofMedicine，Shandong University，Ji’nan，250012

Diabetic foot is a serious complication of diabetes.The pathogenesis of diabetic foot is complicated，whichmay be related to the genetic factors，neuropathy，vasculopathy，pressure and infection.The interaction of genetic factors，neuropathy and vasculopathy results to themetabolic disorder，nerve dysfunction and blood circulatory disturbance.The change of pressure on foot increases the risk of infections，ulcers and gangrene in lower limb.

diabetic foot；pathogenesis；genetics；neuropathy；vasculopathy

山东大学医学院，山东济南，250012