利妥昔单抗治疗合并肌无力综合征、副肿瘤性天疱疮的滤泡树突细胞肉瘤1 例报告

王丽芳，叶玉琴，于雪凡，邓 晖

肌无力综合征(Lambert-Eaton Syndrome，LEMS)是一种累及神经肌肉接头突触前膜乙酰胆碱释放部位的自身免疫性疾病，临床上分为癌性LEMS(50%～87%)和非癌性LEMS(13%～50%)两类，其中最常见的是小细胞肺癌，其次为乳腺癌、胸腺瘤、胃癌、肾癌、大肠癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等，属于副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)范畴。副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus，PNP)是一种与自身免疫相关的获得性大疱性疾病，病死率高。本文报道1 例合并肌无力综合征及副肿瘤性天疱疮的滤泡树突细胞肉瘤患者应用“利妥昔单抗”的诊治经过，并对其相关免疫学指标进行了检测，现报道如下。

1 临床资料

患者，女性，60 岁，因“四肢无力半年，双眼睑下垂、视物双影4 m，言语笨拙、饮水呛咳20 d”入院。患者于入院前半年出现四肢无力，近端稍重，活动后明显，休息可减轻。4 m前出现双眼睑下垂，向右侧视时出现复视。1 m 后向两侧视时均出现复视，同时伴有波动性言语笨拙、饮水呛咳、进食困难、咀嚼无力。20 d 前出现呼吸困难及咳嗽无力，上述症状均具有晨轻暮重特点。近半年消瘦20 斤。15 y 前发现左侧颈部肿物，逐渐增大，并累及左锁骨下及腋窝，每隔4 y 行一次手术切除。3 y前再次手术，并在金域医学检验中心行病理报告为“滤泡树突型淋巴细胞肉瘤”，术后未进行任何放化疗治疗，患者无其他不适。高血压病史4～5 y，规律用药，血压维持在130/80 mmHg 左右。支气管炎病史1 m，发现窦性心动过速、左室舒张功能减低10 d。吸烟史30 y，约10 支/d，无饮酒史。入院体检:体温36.4℃，呼吸24 次/min，脉搏96 次/min，血压140/90 mmHg，体表面积为1.52 m2，呼吸略急促，半卧位，左颈部、左锁骨上、左腋窝可触及数枚肿大淋巴结，最大直径约3 cm×4 cm，质地较硬，边界不清，活动度差，无压痛。双肺呼吸音弱，双肺底可闻及细小水泡音，心率96 次/min，节律规整，腹平软，无压痛及反跳痛。神经系统查体:神清，构音障碍，双眼睑上抬无力，自然下垂至9-3 点位，疲劳试验阳性，右眼外展不充分，双侧瞳孔等大，直径约3.0 mm，直间接光反射灵敏，双眼睑闭合力弱，双侧鼻唇沟对称等深，鼓腮不能，伸舌居中，双侧软腭上抬力弱，抬头不能，咳嗽力弱，四肢肌力5 级，肌张力正常，双侧腱反射正常，双侧病理征未引出，深浅感觉及共济检查未见明显异常，无项强，Kernig 征阴性。肢体疲劳试验阳性，QMG 评分32 分。入院后行新斯的明试验阳性。实验室检查:血常规:白细胞27.36×109/L，中性粒细胞百分比0.93;血钠133 mmol/L，氯92.8 mmol/L;血沉23 mm/1 h;血β2 微球蛋白3.45 mg/L;抗甲状腺过氧化物酶抗体(TMAb)50.98 IU/ml 升高;乙肝表面抗体阳性;心肌酶、肝功、艾滋病及梅毒抗体、肿瘤标志物均正常。头部MRI 显示脑干梗死，双侧多发腔隙性脑梗死;胸腺CT 平扫及增强均未见异常;肺CT 显示右肺下叶支气管炎变及炎性索条;左侧肩颈区及腋窝多发肿块;全腹多排CT:胆囊炎;心电图:窦性心律过速，不除外陈旧性下壁心肌梗死;肌电图:左正中神经、左尺神经、左腓总神经RNS 低频见明显递减，高频递增改变。入院后再次行腋窝淋巴结穿刺活检，病理结果仍为炎性假瘤样滤泡树突细胞肉瘤。患者入院后给予溴吡斯的明60 mg，3 次/d 口服，并抗炎、改善通气，5 d出现呼吸困难加重，行气管插管及呼吸机辅助呼吸，予丙种球蛋白0.4g/kg·d 静点5 d，甲基强的松龙1000 mg 冲击治疗。入院10 d 时出现口腔多处溃疡，直径约1～5 cm 不等，底覆白苔，并双侧腋下、右季肋部、背部交替出现红色皮疹，直径1～2 cm，压之腿色，表面无突起或破溃，经皮肤科会诊考虑为扁平苔癣，并给与抗过敏、调节免疫治疗。患者病情曾短时间内缓解，于入院25 d 时脱离呼吸机，皮疹及口腔溃疡好转。当激素减量至口服剂量时，患者症状再次加重，脱机8 d 后再次使用呼吸机辅助呼吸。考虑患者病情重，激素及丙种球蛋白治疗未见明显疗效，于入院后32 d 时给予“利妥昔单抗(RTX)”330 mg/m2，每周1 次静脉点滴。RTX治疗12 d 后患者成功脱机，15 d 时堵塞气管切口可以讲话，音量逐渐升高，19 d 时可以自主进食，吞咽稍费力，双眼闭合较前有力，可以自行抬头、坐起，30 d 时患者可以下床自由行走，皮疹及口腔溃疡好转，33 d 后患者出院。出院1 w 时随访，患者双眼睑无下垂，复视消失，呼吸正常，进食正常，可自主咳痰，可在室内自由行走，QMG 评分为8 分。出院后8 d患者出现全身皮疹，并逐渐加重，伴严重的皮肤损害，呈多形性，表现为融合红斑，伴水疱、糜烂和结痂，累及外阴。入住皮肤科，诊断为“天疱疮”，给予激素及丙种球蛋白治疗，患者病情无好转，并逐渐出现发热、黄疸，ERCP 显示毛细胆管内胆汁淤积，最终因多脏器功能衰竭去世。

2 讨论

本例女性，60 岁，有15 y 颈部淋巴结肿大病史，诊断为“炎性假瘤样滤泡树突细胞肉瘤”，每隔4 y 行肿大淋巴结切除治疗，术后无特殊治疗。半年前出现四肢无力，近4 m 病情加重，出现双侧眼睑下垂、视物双影，20 d 前出现言语笨拙、饮水呛咳，伴明显疲劳现象，入院后迅速出现呼吸肌无力，新斯的明试验阳性，结合病史患者可以明确诊断为“肌无力综合征”。患者在经过丙种球蛋白治疗及激素冲击治疗后症状曾一度好转，但脱离呼吸机8 d 后再次出现肌无力危象，重新给予插管及呼吸机辅助通气，考虑到患者有15 y 滤泡树突细胞肉瘤病史，故给予利妥昔单抗治疗，患者肌无力症状逐渐好转，但继发天疱疮，因医治无效，死于多脏器功能衰竭。

滤泡树突细胞肉瘤是一类形态学呈梭形或椭圆形的细胞，表型上呈现滤泡树突细胞特征的肿瘤性增殖。病因不明，是少见的肿瘤，多见于成人，男女性别相当。颈部淋巴结是最常发生的部位，多表现为缓慢生长的无痛性肿块，肿瘤细胞普遍表达非肿瘤滤泡树突细胞的表型，生物学行为惰性，是低度恶性的肉瘤，多数可手术切除干净，40%～50%的病例出现局部复发［1］。该患者每隔4 y 手术切除一次，3 y 前最后一次手术，术后未经任何治疗，且无远处转移征象，表明该肿瘤生物学行为为惰性。

滤泡树突细胞肉瘤合并肌无力综合征的报道并不多见，属于副肿瘤综合征(PNS)范畴。PNS 为肿瘤的非局部播散、转移引起的神经系统损害综合征，其确切的发病机制尚不清楚，但普遍认同的是自身免疫反应学说，该学说认为肿瘤细胞膜蛋白与神经元具有共同的抗原决定簇，针对肿瘤的抗体可与神经元发生交叉免疫反应损害神经系统。该患者在诊断为滤泡树突细胞肉瘤后合并LEMS 同时伴发副肿瘤性天疱疮(PNP)，这在国内外均属罕见病例。

PNP 是一种自身免疫性大疱性皮肤病，临床表现为严重的黏膜糜烂和多形性皮肤损害，死亡率高达80%［2］。PNP最常伴发的肿瘤是淋巴细胞增生性肿瘤，包括非何杰金淋巴瘤、Castleman 病(又称巨大淋巴滤泡样增生)、胸腺瘤、滤泡树突细胞肉瘤等［3］，我国PNP 患者伴发的肿瘤主要为Castleman 病［2］，本例患者为滤泡树突细胞肉瘤并发PNP，引起皮肤黏膜损害。滤泡树突细胞肉瘤是来源于外周淋巴组织的非淋巴样辅助细胞肿瘤，1986 年由Monday 首次报告1 例发生于颈部淋巴结的患者。该肿瘤大部分发生于腹部、颈部和纵膈内的淋巴结，小部分发生于淋巴结外组织［4］。其发病机制有多种假说，包括交叉反应学说、细胞因子学说、细胞免疫学说或表位扩散学说等，对伴发滤泡树突状细胞肉瘤PNP 患者的进一步研究结果表明，在肿瘤中存在的少数B 细胞同样能产生抗体，提示PNP 伴发的肿瘤产生抗体是一种较广泛的现象［2］。该患者在住院10 d 时出现口腔溃疡，双季肋部、腋下、后背等部位出现皮疹，当时曾被误诊为“扁平苔癣、药物性皮疹”等，经丙种球蛋白注射、激素治疗，皮疹曾一度好转，出院时皮疹再次加重，并出现融合红斑、水疱、糜烂和结痂，符合副肿瘤性天疱疮的临床特征。

利妥昔单抗(Rituximab)是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20 抗原特异性结合，引发B 细胞溶解的免疫反应，常常用于淋巴瘤的治疗。2004 年Gajra及其同事报道了1 例合并非何杰金淋巴瘤的重症肌无力患者，应用利妥昔单抗治疗后症状明显好转［5］，此后不断有个案报道该药对于难治性、复发型MG 疗效确切且持久，尤其对于AchR 抗体和MuSK 抗体双阳性的MG 治疗效果明显［6～9］，治疗剂量为375 mg/m2，每周1 次静脉注射，4 w 为1疗程。该药物的主要副作用是发热、寒战，提前注射泼尼松或苯海拉明可以减少这种副作用。仅有少数报道会出现进行性多灶性白质脑病。但往往是出现在应用利妥昔单抗治疗自身免疫病如系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和血管炎的患者。至今没有报道重症肌无力患者应用利妥昔单抗出现进行性多灶性白质脑病者。该患者滤泡树突细胞肉瘤病史15 y，且合并肌无力综合征，常规治疗方法无明显疗效，脱离呼吸机困难，因此考虑给予该药物治疗。欧洲的文献报道治疗剂量为375 mg/m2，因考虑到患者为亚洲人，最终给予330 mg/m2，治疗后患者呼吸肌力量逐渐恢复，并于12 d 后顺利脱机，其体内CD20 细胞数量由原来的23.4%降至0.5%，并始终维持在这一水平，患者肌无力症状逐渐好转，并于疗程结束后出院，出院时QMG 评分为9 分，但终因合并的副肿瘤性天疱疮医治无效，死于严重的肝衰竭。本例患者应用丙种球蛋白、激素、RTX 诊治过程中，病情曾有所好转，但若能及时切除肿瘤，并加用血浆置换治疗，可能病情会有所缓解。

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