肺癌与T淋巴细胞亚群相关性研究

肺癌与T淋巴细胞亚群相关性研究

李军1石殿鹏2

作者单位： 063000 唐山，河北联合大学2012级外科学研究生1

100028 北京，煤炭总医院心胸外科2

【关键词】支气管肺癌；免疫；T淋巴细胞亚群

肺癌是目前全世界最常见的恶性肿瘤，发病率和病死率居于恶性肿瘤的首位[1]。肺癌的发生、发展与机体免疫状态有关，机体的免疫状态特别是T淋巴细胞介导的细胞免疫反应起重要作用，T淋巴细胞亚群能维持机体的正常免疫平衡，在杀伤肿瘤细胞、控制肿瘤生长中起重要作用，当外周T淋巴细胞亚群在数量和功能发生异常时，机体免疫功能就可能出现紊乱，进而可促进肿瘤的发生、发展。现就肺癌与外周血T淋巴细胞亚群变化的相关研究做一综述。

机体正常免疫状态的维持靠各种免疫细胞间的互相制约、互相协作而产生适度的免疫应答。肿瘤患者存在免疫功能低下至使肿瘤细胞不能被免疫细胞有效识别、排斥和杀灭而致肿瘤生长，所以肿瘤的发生、进展、预后与机体的免疫状态相关。T淋巴细胞介导的特异性细胞免疫为机体抗肿瘤免疫的主要方式，当外周T淋巴细胞亚群的活性发生改变时，就可能导致机体免疫功能紊乱而促进肿瘤的发生、发展。所以监测外周T细胞亚群的变化对评估肿瘤的进展情况和预后有重要作用。

一、T淋巴细胞亚群

T淋巴细胞亚群是机体免疫系统中重要的细胞群，具有多种效应和免疫调节功能。T淋巴细胞来源于骨髓的淋巴样干细胞，在胸腺内发育成熟，移行至外周淋巴组织，产生适度的免疫应答。外周成熟的T淋巴细胞表面均可表达CD3分子，而CD4、CD8不能同时表达于成熟的T淋巴细胞表面，故可将成熟的T淋巴细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞二个亚群；利用单克隆抗体将其分为不同功能亚群即辅助性T细胞、抑制性T细胞和细胞毒性T细胞[2]。辅助性T淋巴细胞主要为CD4+T细胞，能协调体液免疫和细胞免疫应答，促进效应细胞的抗肿瘤作用；抑制性T淋巴细胞主要为CD8+T细胞，能抑制机体的体液免疫和细胞免疫，对免疫起抑制作用，机体免疫系统平衡的维持靠两大细胞亚群相互制约、相互协作，产生适度的免疫应答，维持着机体免疫功能[3]。肿瘤形成发展过程中可产生或分泌可溶性因子，诱导CD8+淋巴细胞的产生、阻止CD4+淋巴细胞的形成、成熟，使CD4+淋巴细胞下降，CD8+淋巴细胞升高、CD4+/CD8+倒置等，当T淋巴细胞亚群的数量和功能发生异常时，可引起机体免疫功能紊乱致使机体细胞免疫状态低下并进一步促进肿瘤的发生发展[4-5]。

二、T细胞亚群的抗肿瘤免疫机理

1. CD4+T细胞的抗肿瘤免疫机理： CD4+T细胞属于辅助性T细胞(Th)，属MHC-Ⅱ类限制性T细胞，CD4+T细胞不能对肿瘤细胞起到直接杀伤作用，而是通过分泌IFN-γ和IL-2细胞因子，激活细胞毒T细胞，通过破坏与MHC-I类结合的肿瘤细胞的膜和核，而对肿瘤细胞起杀伤作用[6]。CD4+T细胞依其分泌的细胞因子和介导功能的不同分为Thl细胞和Th2细胞，Thl细胞主要由IL-12和IFN-γ诱导产生，主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β，介导细胞免疫，使细胞毒T细胞得到增殖，并激活自然杀伤细胞，起到抗肿瘤作用；IFN-γ可激活自然杀伤细胞和巨噬细胞参与抗肿瘤效应；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，介导体液免疫，促进B细胞活化、分化和抗体的形成；TNF-β可杀伤肿瘤细胞。Th细胞前体在抗原的刺激下，分化为中间阶段的Th0细胞，在不同因素的作用下，Th0细胞选择性地向Thl或Th2细胞分化[7]。正常情况下，Th细胞中Th1、Th2两个亚群相互作用，相互制约，维持着动态平衡，任何一方的增多或减少即所谓Th1/Th2漂移，都会使正常免疫调节失去平衡而引起免疫功能的紊乱，所以说Thl细胞和Th2细胞相互平衡可直接影响机体的免疫功能[8]。

2. CD8+T细胞的抗肿瘤免疫机理： CD8+T细胞代表抑制性T细胞和细胞毒性T细胞，能识别MHC-I类分子，通过自身及抑制因子在免疫反应中的作用，使CD4+细胞和B细胞功能受到抑制，从而抑制抗体形成及细胞免疫反应。CD8+T细胞可分为3个亚群：Tcl细胞亚群。Tc2细胞亚群和Tc0细胞亚群，Tcl细胞亚群是分泌IFN-γ和IL-2而不产生IL-4的大多数CD8+T细胞，由IL-12诱导产生；Tc2细胞亚群是只产生IL-4，而不产生IFN-1和IL-2的CD8+T细胞，可由IL-4诱导产生；Tc0细胞亚群是既分泌IFN-γ，又分泌IL-4的CD8+T细胞。Tcl和Tc2细胞都能介导细胞溶解，其中Tcl利用穿孔素和以Fas为基础的两条杀伤途径，利用效应CTL细胞识别抗原活化后，释放穿孔素和颗粒酶两种主要的细胞毒素，CTL细胞释放的颗粒中含有颗粒溶解素，它通过穿孔素形成的孔道进入靶细胞，引起细胞溶解[9-11]。CD8+T细胞增多有利于肿瘤持续增长，而在肿瘤发展过程中又可诱导和激发CD8+T细胞，进一步促进肿瘤增殖。肿瘤逃逸与CD8+T细胞分泌细胞因子能力下降，从而影响免疫功能有关[9]。

三、肺癌患者的外周血T淋巴细胞亚群特点

1. 肺癌患者外周血T淋巴细胞亚群的变化： 肿瘤产生的血清免疫抑制因子致肺癌患者细胞免疫发生不同程度的紊乱。表现为外周血T淋巴细胞的抑制，其外周血淋巴细胞的增生能力和细胞毒反应性下降，使肺癌患者机体处于免疫抑制状态。淋巴细胞亚群中CD3+比例下降，尤其以CD4+、CD4+/CD8+下降明显，CD8+比例升高，T淋巴细胞免疫功能低下，以表达CD4+的T淋巴细胞受抑制最为表现明显[12]。近年来，国内外开展了大量的以T淋巴细胞亚群为代表的细胞免疫功能的临床研究，从细胞免疫的角度探讨肺癌患者的免疫状态。王亚娟等[13]研究表明，肺癌患者外周血CD3+、CD4+细胞及CD4+/CD8+比值降低；CD8+细胞升高明显。还有研究表明肺癌患者的外周血中CD3+、CD4+、CD8+细胞数，CD4+/CD8+比值及NK细胞数在不同病理学分级中统计学上无显著性差异，但随着TNM分期的不同，CD3+、CD4+细胞比例、CD4+/CD8+比值及CD8+细胞比例表现出有显著性差异；另有研究表明晚期、分化差的肺癌患者中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值降低，CD8+细胞数则升高，虽然同早期、分化较好的患者比较无显著性差异，但提示肺癌患者随着TNM分期的增加及恶性程度的加深，机体的细胞免疫功能有逐渐下降趋势。患者免疫功能越低下，病期越晚，预后越差，CD4+/CD8+比值还与肿瘤转移密切相关，CD4+/CD8+比值越低，转移复发率越高[14-16]。

2. 肺癌治疗中外周血T淋巴细胞亚群的变化: 肺癌的治疗包括手术、放疗、化疗及生物免疫治疗。手术是早期肺癌治疗的主要方法。对肺癌患者手术根治术后，患者外周血CD3+、CD4+、CD8+细胞比例增加，CD4+/CD8+比值仍比正常对照组低，提示切除肿瘤虽可改善患者的细胞免疫状态，但手术创伤、药物麻醉也会造成机体免疫功能的损害[17]。因此，对肿瘤的治疗，手术只能切除肿瘤组织，不能改善提高机体免疫功能，仍需给予适当的免疫治疗，以利于恢复机体免疫功能，预防肿瘤患者术后因免疫功能低下引起肿瘤复发及微癌灶转移。

放疗是中晚期肺癌局部治疗的一种方法，董方等[18]研究表明肺癌患者在放疗前、中、后外周血T淋巴细胞亚群有显著性变化。患者在放疗中因放射线致骨髓造血功能抑制，进而引起机体免疫功能紊乱更加显著，存在肿瘤加速增殖的可能。要提高肿瘤的局部控制，就必须追加一定的放疗剂量以杀死再增殖形成的肿瘤细胞，因此，肺癌患者后程治疗中需给予加速超分割放疗或在常规分割放疗时追加剂量。在增加放疗剂量的同时机体的免疫功能会更加紊乱，可加速肿瘤的扩散转移，因此在患者机体免疫功能紊乱的状态下，应该在调节免疫功能的前提下追加放疗剂量才能更好地控制肿瘤增殖。

目前化疗是晚期肺癌及肺癌术后辅助治疗的主要治疗措施，化疗可致恶性肿瘤细胞的大量坏死，肿瘤负荷得到减轻，肿瘤细胞直接诱导产生的免疫抑制因子减少，缓解了免疫抑制，可使免疫功能得到一定的改善提高，但它对机体免疫系统也进行非选择性攻击，造成机体的免疫功能抑制[19]。研究显示在化疗后早期外周血T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞比值有所降低，免疫功能下降，但是在化疗21 d后外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞比值可得到明显提高，免疫功能得到了一定的改善[20-21]。可见化疗早期对免疫功能的抑制影响可能与化疗对正常白细胞的杀伤有关，但是机体的免疫功能2周后可得到改善，表明化疗对肺癌患者是获益的，并能改善肺癌患者免疫功能状态，延长生存时间。

综上所述，肺癌的发生、发展与机体的免疫状态密切相关，患者外周血T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值是维持机体免疫功能平衡的重要参考指标，其活性的异常是引发肺癌发生、发展的有效指标之一。检测肺癌患者外周血T淋巴细胞亚群的活性，对于判断肿瘤患者的免疫状态有一定的临床价值，特别是对肺癌患者的疾病治疗、监视肿瘤复发、评估预后均有一定的临床意义。

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(本文编辑：黄红稷)

李军，石殿鹏. 肺癌与T淋巴细胞亚群相关性研究[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(2)： 256-258.

·医学动态·

新型抗癌纳米技术可直接将药物运输至

肿瘤“心脏”发挥作用

近日，来自韩国科学技术研究所的研究人员通过研究首次利用了生物性的纳米颗粒，即外核体，其可以被连续分泌产生，并且可以将原材料转移到附近的细胞中，而且可以将药物直接运输至肿瘤的“心脏”部位。

研究者利用脂质体，使其融合如细胞膜并且进入到细胞内部，这样位于脂质体内部的药物就可以随着血流达到患处，进入到血管附近的肿瘤细胞，在肿瘤细胞中其被装载于外核体中，外核体机体中天然发生的纳米颗粒，其可以在细胞间转运，这样药物就可以被有效运输至核心的肿瘤细胞了。

外核体是由细胞分泌产生的，其存在于肿瘤的微环境中，被认为和肿瘤的恶化及转移有直接关联，研究小组就开始利用外核体来将抗癌药物运输至核心的肿瘤细胞，首先研究者利用新型的运输技术将光敏感型的抗癌药物注射到实验小鼠机体中，随后以光照射肿瘤位点来激活抗癌疗法，同时对组织样本进行分析，最后研究者就获得了整个肿瘤组织的抗癌药物的作用效应。

这项研究结果为癌症药物运输的技术奠定了基础，相关研究也为后期科学家们开发更多有效的药物运输系统来治疗慢性疾病提供新的思路。当前研究者正在利用其它抗癌药物来构建实验，他们利用肿瘤穿透性药物运输纳米技术来鉴别抗癌药物对恶性肿瘤组织的效应，而依靠当前技术来实现这种目的是非常困难的。

·综述·

收稿日期：(2014-11-26)

文献标识码：中图法分类号： R734.2 A

通讯作者：李军，Email: lijunlsx@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.030